Liste over aminokinolinpræparater

Aminocholine-præparater - en kort oversigt:

- Aminoquinolin-lægemidler er blevet brugt i klinisk medicin i mere end hundrede år, primært som antimalaria.

- Virkningsmekanismerne er forskellige, herunder krænkelse af lysosomal forsuring med antigenpræsenterende celler, undertrykkelse af naturlige dræberceller og T-celle-aktivering samt inhibering af lipidinflammatoriske mediatorer.

- De har en affinitet for melaninpigmentet, absorberer ultraviolet lys og har en fotobeskyttende virkning mod hudskader, når de udsættes for ultraviolet lys.

- Aminoquinolin-lægemidler, der bruges til behandling af dermatologiske tilstande, inkluderer hydroxychlorokin, chlorokin og quinacrin..

- Blandt aminoquinolinerne anvendes hydroxychloroquin ofte til behandling af hudsygdomme; dets anvendelse i kronisk kutan lupus erythematosus er blevet undersøgt ganske godt..

- Andre sygdomme, der reagerer på aminokinoliner, inkluderer sen kutan porphyria, polymorf fotodermatitis, kutan sarkoidose, dermatomyositis og andre tilstande.

- Laboratorieovervågning er obligatorisk under aminokinolinbehandling og bruges til at påvise abnormiteter i blodtællinger (hæmolyse og medikamentcytopeni), leverskade og oftalmiske ændringer (retinopati).

- Børn er især modtagelige for de toksiske virkninger af aminoquinoliner og får derfor lavere doser end voksne..

- Lægemiddelinteraktioner er mulige; cigaretrygning reducerer effektiviteten af ​​aminoquinolin-lægemidler ved at inducere cytochrome P450-enzymer.

Anti-malaria-lægemidler er blevet brugt til behandling af hudsygdomme i over et århundrede. De mest studerede er tre lægemidler: klorokin (XPX), hydroxychlorokin (GX) og quinacrin (HC). 4-aminoquinoliner hører til familien af ​​kininderivater, et naturligt forekommende alkaloid, der blev ekstraheret fra barken af ​​et kininetræ, der er hjemmehørende i Sydamerika. 1 HC, der er klassificeret som acridin, bruges også til dermatologisk behandling. Det er interessant at bemærke, at brugen af ​​disse lægemidler til behandling og forebyggelse af malaria reduceres på grund af øget resistens.

a) handlingsmekanisme. Den nøjagtige mekanisme, hvormed anti-malariat virker, er stadig ukendt. For hvert af stofferne blev der imidlertid identificeret flere separate mekanismer. Ved behandling af malaria koncentreres aminoquinoliner i fordøjelsesvakuolen af ​​Plasmodium og hæmmer polymerisationen af ​​den toksiske heme, der frigøres under hæmoglobinproteolyse. De mekanismer, hvormed disse stoffer påvirker hudsygdomme, er forskellige og inkluderer, men er ikke begrænset til, præsentation af antigener, cytokiner, vejafgiftslignende receptorer og prostaglandiner..

XPX og GCX er svage dibasiske baser, der fastgør protoner, indfanges og akkumuleres inde i sure vesikler, såsom lysosomer, hvilket forklarer deres virkning på Plasmodium. GLC inducerer tegn på permeabilisering af de lysosomale og mitochondriale membraner. Når pH inde i lysosomerne øges fra 4-6, inaktiveres proteaserne, og efterfølgende proteolyse blokeres. Som et resultat kan behandlingen og præsentationen af ​​antigener med dendritiske celler forringes på grund af manglende evne til at fagocytose disse fremmede antigener i det lysosomale rum. Derudover blev det vist, at CPX forstyrrer "belastningen" af antigene peptider i MHC klasse II-molekyler og den efterfølgende præsentation til T-cellen. Hæmning af calciumsignalering i en T-celle kan være en yderligere mekanisme. I modsætning hertil er det for nylig blevet vist, at XPX forbedrer T-celle-responsen fra CD8 + -fænotypen. HC inhiberer aktiviteten af ​​Na-K-adenosin-triphosphatase og stabiliserer cellemembraner. Det koncentreres også i lysosomer. Disse virkninger er mest bemærkelsesværdige i makrofager og fagocytiske celler, hvor fagocytose og kemotaksis er forringet. Derudover påvirker det også cellulære enzymer og receptorer, hvis funktion eller aktivering afhænger af lysosomer, hvilket ændrer cellernes reaktivitet til mitogene stimuli.

Antimalariatiske lægemidler reducerer frigørelsen af ​​interleukin-1 (IL-1), IL-6, tumor nekrose faktor-a og interferon-y med T-celler. IL-1, IL-6, tumor nekrose faktor-a spiller en rolle i produktionen af ​​akutte fase reaktanter fra leveren. Lave koncentrationer af XPX og HC inhiberer den pro-IL-6-stimulerende virkning af oligodeoxynukleotidholdige cytosinphosphat-guaninmotiver på humane perifere blodmononukleære celler. For nylig har det fundet, at XPX øger ekspressionen af ​​B7-2 (CD86, costimulerende protein) og intercellulært adhæsionsmolekyle 1 (CD54, adhæsionsmolekyle) og således øger antallet af celler, der producerer IL-10. XX er også involveret i inhiberingen af ​​aktiviteten af ​​naturlige dræberceller, et fald i produktionen af ​​IL-2 fra aktiverede lymfocytter og i en ændring i antigen-antistofkomplekser. HC inhiberer også naturlige dræberceller og blokerer den primære proliferative respons fra cytotoksiske T-celler til allogene, ikke-T-celleantigener. Og til sidst påvirker antimalaria-lægemidler virkningsmekanismen for arachidonsyre. XPX inhiberer phospholipase A₂ og C. HC inhiberer også produktionen af ​​phospholipase A og øger frigivelsen af ​​nitrogenoxid. Således sænkes alle niveauer: prostaglandiner, leukotriener, bradykininer og histamin. HC er en antagonist mod dannelsen af ​​superoxidanioner.

For nylig er der identificeret en ny mekanisme til virkning af antimalariatiske stoffer forbundet med blokeringen af ​​TLR9-receptoren, et medlem af den bompengelignende receptorfamilie. Receptorer fra TLR-familien hører til intra-plasmaceptorer, som ved aktivering af det medfødte immunsystem som respons på mikrobielle peptider inducerer en signifikant inflammatorisk respons. Yderligere undersøgelser har yderligere opdaget betydningen af ​​det medfødte immunrespons for patogenesen af ​​systemisk lupus erythematosus (SLE). Derefter var sådanne TLR'er, kendt som klassen af ​​"mønstergenkendende" receptorer (PRR'er) genstand for intensiv forskning for at belyse deres rolle i patogenesen af ​​SLE. For nylig er det vist, at værtsimmunkomplekser, der indeholder DNA eller RNA, spiller en vigtig rolle i aktiveringen af ​​endogene TLR'er (især TLR-9 og TLR-7), hvilket i sidste ende fører til aktivering af det medfødte immunsystem, hvor interferon-alfa spiller en afgørende rolle. Derudover er ekspression af TLR-9 tæt relateret til SLE-aktivitet. Disse TLR'er, der interagerer med specifikke nukleinsyrer, binder til deres ligander i lysosomet, hvor et surt medium fremmer denne binding. Da antimalariamidler bevidst virker på mikrosomer, forstyrrer endosommodning og ændrer pH, blokerer de interaktionen af ​​TLR'er (TLR-3, -7 og -9) med nukleinsyreligander. In vitro-studier har vist, at nanomolære koncentrationer af chloroquin er særligt potente hæmmere af IL-6-produktion ved monocytter, og det er nu kendt, at denne effekt er medieret ved inhibering af TLR-9-receptor. Hovedmålene for disse interaktioner er antigenpræsenterende celler, hvilket forklarer den klinisk forsinkede respons, når de initierer og udløser efterfølgende immunrespons..

4-aminoquinoliner har en affinitet for melaninpigmentet. I overhuden (såvel som nethinden) binder de sig i høje koncentrationer. I huden absorberer XPX ultraviolet (UV) lys afhængigt af koncentrationen. Efter oral indgivelse af klorokin i 3 måneder har patienter med lupus en stigning i de minimale erythemdoser (MED) af UVB, hvilket teoretisk set er resultatet af den antiinflammatoriske og / eller fotobeskyttelsesmekanisme af lægemidlet. Lokal XPX, når den anvendes før UV-stråling, beskytter mod det inducerede UVB- og UVA-erytem. HC hæmmer også fotodynamiske effekter. Den gunstige virkning af GCX og XPX i forskellige fotodermatoser antages at være resultatet af disse medikamenters evne til at forbedre den tidlige beskyttende reaktion på UV.

XPX og CC binder cellulært DNA ved sammenkalkning mellem basepar og stabiliserer således DNA'et. GLC forbedrer lipidprofilen, hvilket især forårsager et 15% -20% fald i serumniveauer af totalcholesterol, triglycerider og LDL. XPX og GCH forbedrer begge glukoseprofiler og hæmmer blodpladeaggregation. Høje doser XP kan have en antioxidant effekt. På grund af stabiliseringen af ​​membranen kan antimalaria-lægemidler have en lokalbedøvelseseffekt. In vitro inducerer GCH apoptose i B-celler ved kronisk lymfocytisk leukæmi. XPX, GCK og HCK forstyrrer alle replikation og funktion af den humane immundefektvirus type 1, coronavirus SARS (eller SARS, alvorligt akut respiratorisk syndrom) og influenzavirus muligvis som et resultat af nedsat proteinglykosylering.

b) Farmakokinetik af antimalaria-lægemidler. De molekylære strukturer af XPX, GCX og HC er tæt beslægtede. De molekylære strukturer af XPX, GCX og HC er tæt beslægtede. XPX og GCX hører til 4-aminoquinoliner, medens GC adskiller sig fra XPX i nærvær af en hydroxylgruppe i slutningen af ​​sidekæden. At have en yderligere benzolring HC er klassificeret som acridin. Farmasokokinetikken og farmakologien for disse stoffer er ens, men det er vigtigt at bemærke, at der ikke er nogen krydsreaktivitet mellem aminoquinoloner og HC. Alle af dem har en bitter smag, opløses i vand, absorberes let i mave-tarmkanalen med relativt god biotilgængelighed og når topkoncentrationer inden for 8-12 timer. XPX og GCX har en større distributionsvolumen (mere end 100 L) og en længere halveringstid. Distributionsvolumen for HC kan være endnu større end for XP og GC. HC er bredt bundet til plasmaproteiner, mens XP og GC kun delvist er bundet til dem (60%). Halveringstiden for HC er signifikant mindre end for andre lægemidler. XPX metaboliseres (dealkyleres) i leveren af ​​P450 enzymer til desethylchlorokin og bisdeethylchlorokin. Den metabolske vej for HC er mindre kendt. XPX og dets metabolitter akkumuleres i relativt høje koncentrationer i leveren, milten, lungerne, binyrerne og nyrerne, og den maksimale koncentration findes i melaninholdige celler i nethinden og huden.

Cirka 50% af XPX udskilles af nyrerne i uændret tilstand. GCX metaboliseres også i leveren (N-deethylering) til tre hovedmetabolitter: (1) desethylhydroxychloroquin, (2) desethylchloroquin og (3) bisdeethylchloroquin. Ældre stof og metabolitter indfanges af lysosomer og akkumuleres i lysosomrige væv. Nyreclearance er 15-25% af den samlede clearance. Udskillelsen af ​​XPX, GCX og HC i nyrerne kan forbedres ved urinsyre. HC udskilles i urin, galden, sved og spyt. Udskillelse af nyre er kun ca. 11% af clearance. Den maksimale koncentration af HC i væv blev fundet i leveren og milten. De ækvivalente doser af disse lægemidler er 200 mg PX, 400 mg GCX og 100 mg HC. Rygning kan ændre farmakokinetikken for antimalaria-lægemidler, da der er dokumenteret klinisk bevis for et fald i effektiviteten af ​​disse lægemidler hos rygere. Nedsat absorption, øget plasmaclearance eller induktion af cytochrome P450-systemet kan være de mekanismer, gennem hvilke rygning påvirker metabolismen af ​​disse stoffer..

En nylig undersøgelse fandt en sammenhæng mellem GC-koncentrationer i helblod og sygdomsaktivitet hos patienter med SLE. Blods GC-niveauer hos 143 patienter, der modtog lægemidlet i en dosis på 400 mg / dag i 6 måneder, var karakteriseret ved høj variation i blodkoncentrationer (muligvis på grund af overholdelse). Den gennemsnitlige blodkoncentration af lægemidlet hos patienter med en inaktiv sygdom var 1079 ng / ml, og det gennemsnitlige koncentrationsniveau hos patienter med en aktiv sygdom var 694 ng / ml. Derudover fandt forfatterne, at et lavt niveau af GCH-koncentration i blodet var forbundet med forværring af sygdommen i løbet af observationsperioden. Det blev konkluderet, at koncentrationen af ​​GC i blodet skulle opretholdes på et niveau over 1000 ng / ml, hvilket indikerer behovet for regelmæssig analyse og individuelle doseringsregimer for at opretholde dette niveau.

De sædvanlige doser, der bruges i dermatologi, er 250-500 mg / dag for XPX, 200-400 mg / dag for GX og 100-200 mg / dag for HC. Manifestationer af effektivitet observeres normalt efter 1-3 måneder, men det kan tage 3-6 måneder at opnå maksimal klinisk effektivitet. Derefter kan dosis gradvist reduceres til det minimale effektive niveau. Som allerede angivet er der ingen krydsreaktivitet mellem HC og XP såvel som GC. Derfor betragtes brugen af ​​HC i kombination med GC og / eller XP som sikker. I tilfælde af torpide hudsygdomme betragtes tilsætningen af ​​HC til GCX eller XPX som gunstig, og der kan observeres et svar 6-8 uger efter tilsætningen af ​​HC. Hvis HC føjes til XPX, kan det være nødvendigt med en reduktion i XPX-dosis for at reducere toksicitetspotentialet. Trichin, en kombination af XPX (65 mg), GCX (50 mg) og HC (25 mg) blev anvendt i de tidlige 1970'ere. Imidlertid øger samtidig brug af XPX og GCX risikoen for retinopati (se afsnittet "Komplikationer"). Derfor bør brugen af ​​denne kombination kun begrænses til alvorlige tilfælde. HC er i øjeblikket ikke tilgængeligt på markedet; dets produktion blev afbrudt i 1992. HC-pulver (til veterinærmedicin, fremstillet af Sigma) kan anbringes i kapsler. Sådanne kapsler fremstilles af Panorama Pharmacy i Californien under en yderligere oprensningsproces..

Redaktør: Iskander Milevsky. Udgivelsesdato: 28-08-2019

Aminoquinolinderivater

Lægemidler i denne gruppe er svage immunsuppressiva, stabilisatorer af lysosomale membraner, på grund af hvilken den skadelige virkning af proteolytiske lysosomale enzymer reduceres.

I betragtning af sværhedsgraden af ​​immunopatologiske processer og især aktiveringen af ​​cellemedierede reaktioner hos patienter med et langvarigt og kontinuerligt tilbagevendende forløb, er den bedste metode til behandling i sådanne tilfælde en lang (en eller flere) indgivelse af et aminokinolinlægemiddel:

Chlorokin (hingamin, delagil) - 0,25 g 2 gange om dagen i 1 måned.

Plaquenil 0,2 g 2 gange om dagen. Derefter 1 tabel. om natten (inden for en måned).

Virkningen af ​​brugen af ​​disse medikamenter ser ikke hurtigere ud efter 3-6 uger og når et maksimum efter 6 måneders kontinuerlig brug af quinolinpræparater ved hjælp af quinolinlægemidler, det er muligt at overvinde aktiviteten af ​​den reumatiske proces hos 70-75% af patienterne med de mest torpide og resistente former for sygdommen. Med en særlig langvarig recept på disse lægemidler (mere end et år) kan deres dosis reduceres med 50%, og behandlingsafbrydelser er mulige i sommermånederne.

Delagil og plaquenil kan bruges i kombination med ethvert anti-reumatisk lægemiddel. Antibakterielle lægemidler

I betragtning af streptokokketiologien ved akut gigtfeber ordineres et kursus med antibakteriel terapi i 10-14 dage.

Mest anvendte er halvsyntetiske penicilliner. Som regel begynder terapi med et kursus med benzylpenicillin i en daglig dosis fra 1.500.000 til 4 millioner enheder i form af intramuskulære injektioner. I fravær af risikofaktorer (belastet af arvelighed, ugunstige sociale forhold) er det muligt at anvende et 10-dages forløb af penicillingruppepræparater oralt: phenoxymethylpenicillin 0,5-1,0 g 4 gange om dagen, ampicillin 0,25 g 2 tabletter 4 gange om dagen dag, amoxicillin 0,5 g 3 eller 1,0 g 2 gange om dagen.

Amoxicillin er det bedste anførte lægemiddel, da det ikke er underordnet effektivitet for phenoxymethylpenicillin og ampicillin, men har større biotilgængelighed og er mindre forbundet med serumproteiner. Det er muligt at bruge cefalosporiner I (cephalexin, cefradin, cefadroxil 0,5 g 4 gange om dagen) eller II (cefaclor, cefuroxim 0,25 g 3 gange om dagen).

Hvis patienten har en allergisk reaktion på penicilliner, såvel som i mangel af følsomhed over for streptococcus, der udskilles fra svelget, er alternativerne makrolidmedicin: erythromycin 0,25 g 4 gange om dagen eller ny generation af lægemidler azithromycin 0,5 g den første dag, derefter på 2. - 5. dag, 0,25 g en gang om dagen (kursus - 5 dage) eller roxithromycin 0,15 g 2 gange om dagen (kursus - 10 dage). Disse antibiotika er meget effektive mod streptococcus og er i stand til at skabe en høj koncentration i infektionsfokus. Det anbefales ikke at behandle ORL med tetracycliner, chloramphenicol, fluoroquinoloner, sulfonamider, da streptococcus enten er let følsom eller fuldstændig resistent over for disse lægemidler..

Samtidig skal det huskes, at penicillin ikke har en terapeutisk virkning på selve den reumatiske proces, derfor er langvarig og ikke strengt begrundet (der er ingen infektionscentre og ingen hormonbehandling) anvendelse af penicillin eller andre antibiotika til gigt er irrationel.

Aminoquinolin-lægemidler (hydroxychlorokin - delagil og plaquenil) har antiinflammatoriske og immunsuppressive virkninger

Hydroxychlorokin-monoterapi bremser ikke den radiologiske progression af ledskader, men påvirker de kliniske manifestationer af sygdommen positivt. Anvendes til patienter med lav RA-aktivitet og fraværet af risikofaktorer for dårlig prognose

1. Ændringer i det hæmopoietiske system (leukopeni, aplastisk og hæmolytisk anæmi, trombocytopeni).

2. Kardiovaskulært system: kardiomyopati, nedsat ledning og myokardial kontraktilitet.

3. Oftalmiske lidelser (xanthochromia).

4. Tinnitus, høretab, dermatitis, alopecia, depigmentering, grå hår.

5. Allergiske reaktioner.

Kontinuerlig brug af lægemidlet kræver undersøgelse af en øjenlæge mindst en gang hver 6. måned og overvåger den cellulære sammensætning af blodet.

Kontraindikationer:

1. Børns alder.

3. Amning.

Methotrexat (MT) - et cytostatisk medikament fra gruppen af ​​antimetabolitter.

Handlingsmekanismen for MT:

1. Det hæmmer dehydrofolatreduktase-enzymet, forstyrrer syntesen af ​​purinnukleotider og deres derivater, hvilket fører til forstyrrelse af DNA-syntese og celledeling.

2. MT-metabolitter virker på "distale" folatafhængige enzymer, hvilket fører til frigivelse af adenosin, som udviser antiinflammatorisk aktivitet.

MT er det valgte medikament til seropositiv RA. Tildel fraktioneret 3 gange om ugen for 2,5 mg med et interval på 12 timer, eller hele dosis indtages i en dosis 1 gang om ugen.

Dette mønster skyldes funktionerne i dets metabolisme - MT-metabolitter detekteres intracellulært i væv i 7 dage eller mere efter en enkelt dosis.

Effektiviteten af ​​MT evalueres efter 4-8 uger. I fravær af effekt øges dosis af MT gradvist med 2,5 mg, hvilket bringer til en total ugentlig 25 mg / uge. MT-ineffektivitet er indikeret i fravær af effekt i en dosis på 25 mg / uge i 3 måneder.

På dagen for indtagelse af MT erstattes NSAID'er med glukokortikoider i lave doser. For at reducere bivirkninger ordineres patienter folinsyre i en dosis på mindst 1 mg / dag 24 timer efter administration. Sammen med at tage MT, er alkohol eller fødevarer, der indeholder koffein, uønsket.

Bivirkninger af MT:

1. Ulcerøs stomatitis.

2. Interstitiel pneumonitis.

3. Nedsat leverfunktion.

4. leukopeni, thrombocytopenia, anæmi.

5. Infertilitet, udvikling af et unormalt foster.

6. Nedsat modstand mod infektionssygdomme, forværring af kroniske infektionscentre.

For at diagnosticere udviklingen af ​​bivirkninger anbefales det, at man nøje overvåger tilstanden af ​​perifert blod (antallet af leukocytter og blodplader og hæmoglobin: først hver anden dag, derefter hver 3-5 dag i 1 måned, derefter en gang hver 7-10 dag, i perioden med remission - 1 gang i 1-2 uger), aktiviteten af ​​leverenzymer, nyrefunktion, periodisk udførelse af røntgenbillede af brystet).

1. leukopeni, anæmi.

2. Leverskade.

3. Nyresvigt.

5. Mavesår i maven og tolvfingertarmen.

6. Det er farligt at kombinere med brugen af ​​indirekte antikoagulantia, sulfonamider og amiodaron.

Leflunomide ("Arava")

Den kemiske struktur er et syntetisk derivat af isoxazol.

Leflunomids virkningsmekanisme:

1. Inhiberer enzymet dehydroorotatdehydrogenase involveret i syntesen af ​​pyrimidin, nødvendigt for udveksling af DNA, et fald i dets reserver i cellen, hvilket fører til hæmning af cellecyklussen og antiproliferativ virkning på immunkomponentceller, især aktiverede T-lymfocytter.

2. Den antiinflammatoriske virkning skyldes virkningen på enzymet cyclooxygenase, der er ansvarlig for produktionen af ​​pro-inflammatoriske prostaglandiner.

3. Blokerer indirekte tumor nekrose faktor.

4. Undertrykker ekspressionen af ​​matrixmetalloprotease 1, som aktivt er involveret i ødelæggelse af knoglevæv i RA og anden inflammatorisk gigt.

Således er leflunomid en immunmodulator med antiinflammatorisk og immunsuppressiv aktivitet.

Lægemidlet ordineres til seropositive og seronegative varianter af RA.

Lægemidlet fås i tabletter på 100 mg, 20 mg og 10 mg.

Doseringsplan: 100 mg i de første 3 dage, i det følgende - 20 mg pr. Dag. Hvis der opstår bivirkninger som følge af langvarig brug, kan dosis reduceres til 10 mg.

Aravas effektivitet og tolerance sammenlignelig med methotrexat.

Den kliniske og laboratorieffekt vurderes efter 3-8 uger, maksimalt - efter 3-4 måneder. Ved udgangen af ​​den 4. måned påvises en positiv effekt hos 64,5% af patienterne med RA.

Bivirkninger af leflunomid:

1. Skader på mave-tarmkanalen: kvalme, diarré.

2. Vendbart hårtab.

3. Hud manifestationer: udslæt, stomatitis.

4. Anæmi, trombocytopeni, pancytopeni, agranulocytose.

5. Forøgede leverenzymer.

1. Sygdomme i leveren.

Fordelene ved leflunomid inkluderer dets evne til ikke at hæmme ikke-specifikt immunforsvar, som et resultat af, hvor hyppigheden af ​​samtidige infektioner ikke øges, når den tages. Dette skyldes det faktum, at lægemidlet ikke påvirker celler med normal metabolisme..

Et vigtigt træk ved lægemidlet er fraværet, i modsætning til methotrexat og sulfasalazin, af en myelosuppressiv virkning, som ikke kræver en så streng hæmatologisk overvågning.

Sulfasalazine - et basalt terapimiddel med antiinflammatoriske og antimikrobielle effekter.

Virkemekanismen for sulfasalazin:

1. I tarmvæggen dissocieres det til 5-aminosalicylsyre (antiinflammatoriske egenskaber er forbundet med det) og sulfapyridin (har antimikrobiel bakteriostatisk aktivitet mod diplokokker, streptokokker, gonococci, E. coli).

2. Den foreslåede mekanisme er inhibering af nuklear transkriptionsfaktor B, der regulerer transkriptionen af ​​generne fra mange mediatorer involveret i immunresponsen og inflammation, samt hæmningen af ​​TNF-a-syntese ved at inducere makrofag apoptose.

Effektivt hos patienter i alle aldersgrupper, uanset sygdommens varighed og tilstedeværelsen af ​​RF. Påfør 0,5-1,0 g 2-4 gange om dagen. Start med en minimumsdosis (500 mg), gradvist stigende til 2 g / dag. Med en forbedring af kliniske parametre og laboratorieparametre skifter de til en vedligeholdelsesdosis. Effekten evalueres efter 4-8 uger.

Ved tidlig diagnose af udviklingen af ​​komplikationer udføres: overvågning af blodbillede i de første 3 måneder 1 gang i 2-4 uger, derefter hver 3. måned.

1. Gastrointestinal affektion: opkast, diarré, mavesmerter, dyspepsi.

2. Skade på centralnervesystemet: hovedpine, feber, svimmelhed.

3. Fotosensitivitet, urticaria, kløe.

4. Infertilitet, oligospermi.

5. Sulfasalazinsyndrom udvikler sjældent: feber, udslæt, nedsat leverfunktion.

1. Overfølsomhed over for sulfasalazin.

2. Lever- eller nyresvigt.

4. Amning.

5. Børn under 5 år.

Selvom alle basale midler reducerer de kliniske manifestationer af sygdommen, er det kun vist med hensyn til methotrexat, leflunomid (Arava) og sulfosalazin, der er vist evnen til at bremse den radiologiske progression af RA.

Med en administrationsvarighed på 6 til 12 måneder er effekten sammenlignelig for alle 3 lægemidler. Med et længere indtag øges effektiviteten af ​​leflunomid, mens sulfasalazin forbliver på samme niveau.

Når man ordinerer lægemidlet på et sent stadium af RA opnås den største effekt med administration af leflunomid og lidt mindre, når man tager MT og sulfasalazin.

Guldpræparater

Kryoterapi er den valgte metode hos patienter med kontraindikationer til administration af methotrexat, leflunomid.

Tauredon (natrium aurothiomalat) er et guldpræparat til intramuskulær administration. Guldindhold ikke mindre end 44,5%.

I den menneskelige krop akkumuleres guld mest aktivt i nyrerne, binyrerne og RES. I synovialvæske er guldniveauet 50% af serumkoncentrationen. Under kryoterapi lokaliseres guld overvejende i synovialmembranen, mere aktivt i det betændte led (2,5 gange højere) end i den ikke-betændte.

Mekanismerne for virkning af guldsalte forstås ikke fuldt ud.

1. Der er tegn på en effekt på mange processer, der ligger til grund for immunopatogenesen af ​​RA. Målcellerne for guldsalte er makrofager og endotelceller, som hæmmer frigivelsen af ​​cytokiner.

2. Molekylære mekanismer er forbundet med hæmningen af ​​aktiveringen af ​​nuklear transkriptionsfaktor (NK-kB), der regulerer ekspressionen af ​​gener fra "pro-inflammatoriske" cytokiner.

3. Den antibakterielle virkning af kryoterapi i relation til de forårsagende stoffer af tuberkulose, difteri, streptococcus, spirochete bemærkes..

Tauredon-behandling består af 3 faser:

I. Forsøgsfase: bestemmelse af medikamenttolerance, dosisvalg.

II. Mætning fase.

III. Vedligeholdelsesfase.

Behandlingen begynder med en forsøgsdosis på 10 mg i den første uge, i den anden - 20 mg, i den tredje - 50 mg. Denne dosis administreres 1 gang om ugen, indtil en total dosis af guld på 1,6-2 g er nået. Hvis den kliniske effekt opnås, skifter de til vedligeholdelsesbehandling ved 50 mg en gang om ugen eller 100 mg en gang om måneden.

Evaluering af lægemidlets effektivitet udføres efter 6-8 måneder.

Udviklingen af ​​remission observeres i 15%, en positiv effekt - i 70-80% af tilfældene.

Bivirkninger af kriseterapi udvikler sig i 30% af tilfældene:

1. Dermatitis, stomatitis.

2. Nyreskade.

3. leukopeni, agranulocytose, trombocytopeni, anæmi, pancytopeni.

4. Sjældent skade på centralnervesystemet (encephalopati), lunger, mave-tarmkanal (enterokolitis, kolestatisk gulsot), øjne (deponering af guld i hornhinden og linsen).

Kontraindikationer til kriseterapi:

1. Nyresygdom.

2. Krænkelse af hæmatopoiesis.

3. Graviditet, amning.

5. Polyvalent allergi.

6. Overfølsomhed over for guldsalte.

Kombinationer af basale lægemidler:

Methotrexat + sulfasalazin + plaquenil

Disse kombinationer bruges til høj RA-aktivitet, dårlig prognose, utilstrækkelig effekt af individuelle basale lægemidler.

4-aminoquinolinpræparater

4-aminoquinolinpræparater (delagil, rezoquin, chingamin, plaquenil) er en gruppe quinolinderivater, der er syntetiseret til behandling af malaria, men på grund af det bredere spektrum af virkning har de fundet anvendelse i terapeutisk praksis. Medikamenterne har en moderat immunsuppressiv og antiinflammatorisk egenskab, som er forbundet med stabiliseringen af ​​lysosomale enzymer i cellemembranerne ved hjælp af lægemidlerne. Denne virkningsmekanisme af medikamenter førte til deres udbredte anvendelse i reumatologi, normalt som et middel til vedligeholdelsesbehandling.

I nefrotisk praksis anvendes 4-aminoquinolinpræparater til moderat forværring af kronisk latent nefritis, til amyloidose, lupus nefritis og nefropati med anden vaskulitis uden en udtalt forværring. Med nefrotisk syndrom på grund af nefritis er medikamenter ikke særlig effektive, men deres anvendelse som en vedligeholdelses remissionsterapi er mulig.

På grund af den langsomme indtræden af ​​effekten (normalt efter 5-8 måneders kontinuerlig behandling), er langtidsbehandling nødvendig (1 år eller mere).

Bivirkninger Lægemiddeltolerance er normalt god, dyspeptiske symptomer, dermatitis, leukopeni, sjældent er psykose mulig. Der kan være et fald i synsskarphed på grund af aflejringer af derivater af medikamentet i det brydende miljø i øjnene, hvilket let kan opdages af oculisten, når man bruger en spalte lampe; mindre hyppigt observerede ændringer i nethinden. I denne forbindelse er det nødvendigt med en systematisk (en gang hver 1-2 måned) oculistovervågning i behandlingen med 4-aminoquinolin-lægemidler samt en konstant undersøgelse af perifert blod (antallet af hvide blodlegemer). Hvis der opdages bivirkninger, annulleres lægemidlerne, hvilket normalt hurtigt fører til eliminering af disse ændringer og giver dig mulighed for at genoptage behandlingen.

DVS. Tapeeva, C.O. Androva, B.M. Epolenco og andre.

Quinolon / fluoroquinolon-gruppen - Quinolon-præparater

Quinoloner er en gruppe af antibakterielle lægemidler, der også inkluderer fluorokinoloner. Quinoloner er en gruppe syntetiske antimikrobielle midler, der har en bakteriedræbende virkning. Det første lægemiddel i quinolon-serien var nalidixinsyre, syntetiseret i 1962 på basis af naphthyridin. De første lægemidler fra denne gruppe, primært nalidixinsyre, i mange år blev kun brugt til infektioner i MEP.

På grundlag af en enkelt mekanisme til antimikrobiel virkning har quinoloner og fluorokinoloner modtaget det generaliserede navn "DNA-gyraseinhibitorer".

Siden introduktionen i 1990'erne. ciprofloxacin opnåedes et antal quinolon-analoger.

De vigtigste kontraindikationer for udnævnelse af fluoroquinoloner er forbundet med overfølsomhed hos patienter over for quinolon-medikamenter (quinoloner og fluoroquinoloner)

Medikamenterne fra quinolon-klassen, der er anvendt i klinisk praksis siden begyndelsen af ​​60'erne, adskiller sig grundlæggende fra andre AMP'er med hensyn til virkningsmekanismen, som sikrer deres aktivitet mod stabile, inklusive multiresistente, stammer af mikroorganismer. Quinolon-klassen inkluderer to hovedgrupper af medikamenter, der grundlæggende adskiller sig i struktur, aktivitet, farmakokinetik og bredden af ​​indikationer til anvendelse: ikke-fluorerede quinoloner og fluorokinoloner. Quinoloner klassificeres, når de introducerer nye lægemidler med forbedrede antimikrobielle egenskaber. I henhold til den arbejdsklassifikation, der er foreslået af R. Quintiliani (1999), er quinoloner opdelt i fire generationer:

Quinolon-klassificering

Pipemidinsyre (pipemidinsyre)

De anførte lægemidler er registreret i Rusland. I udlandet bruges nogle andre præparater af quinolonklasse, hovedsageligt fluorokinoloner..

Quinoloner fra den første generation er overvejende aktive mod gram-negativ flora og skaber ikke høje koncentrationer i blod og væv.

Fluoroquinoloner, som er godkendt til klinisk brug siden de tidlige 80'ere (II-generation), har et bredt spektrum af antimikrobiel aktivitet, herunder stafylokokker, høj bakteriedræbende aktivitet og god farmakokinetik, som gør det muligt at bruge dem til behandling af infektioner med forskellige lokaliseringer. Fluoroquinoloner, der blev introduceret i praksis fra midten af ​​90'erne (III-IV-generation), er kendetegnet ved højere aktivitet mod grampositive bakterier (primært pneumokokker), intracellulære patogener, anaerober (IV-generation) samt endnu mere optimeret farmakokinetik. Tilstedeværelsen i nogle præparater af doseringsformer til intravenøs indgivelse og oral administration i kombination med høj biotilgængelighed muliggør trinbehandling, der med sammenlignelig klinisk virkning er væsentligt billigere end parenteral.

Den høje bakteriedræbende aktivitet af fluoroquinoloner gjorde det muligt at udvikle doseringsformer til topisk anvendelse i form af øje- og øre dråber for et antal lægemidler (ciprofloxacin, ofloxacin, lomefloxacin, norfloxacin).

Handlingsmekanisme

Quinoloner har en bakteriedræbende virkning. Ved at hæmme to vitale mikrobielle celleenzymer, DNA-gyrase og topoisomerase IV, forstyrrer DNA-syntesen.

Aktivitetsspektrum

Ikke-fluorerede quinoloner virker overvejende på gramnegative bakterier af familien Enterobacteriaceae
(E. coli, Enterobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp.), Samt Haemophillus spp. og Neisseria spp. Oxolinsyre og pipemidinsyrer er også aktive mod S.aureus og nogle stammer af P.aeruginosa, men dette har ingen klinisk betydning.

Fluorokinoloner har et meget bredere spektrum. De er aktive mod et antal gram-positive aerobe bakterier (Staphylococcus spp.), De fleste gram-negative stammer, inklusive E. coli (inklusive enterotoksigene stammer), Shigella spp., Salmonella spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Proteus spp., Serratia spp., Providencia spp., Citrobacter spp., M. morganii, Vibrio spp., Haemophilus spp., Neisseria spp., Pasteurella spp., Pseudomonas spp., Legionella spp., Brucella spp., Listeria spp..

Derudover er fluorquinoloner generelt aktive mod bakterier, der er resistente over for generation I-quinoloner. Fluoroquinoloner af III og især IV-generation er stærkt aktive mod pneumokokker, mere aktive end anden generation af lægemidler mod intracellulære patogener (Chlamydia spp., Mycoplasma spp., M. tuberculosis, hurtigtvoksende atypiske mycobakterier (M.avium, etc.), anaerobe bakterier (moxifloxacin). På samme tid er aktivitet mod gramnegative bakterier ikke vigtig. En vigtig egenskab ved disse lægemidler er aktivitet mod et antal bakterier, der er resistente over for generation II-fluorokinoloner. På grund af deres høje aktivitet mod patogener af bakterielle infektioner i de luftbårne sygdomme og NDP kaldes de undertiden " respiratoriske fluoroquinoloner.

Enterococci, Corynebacterium spp., Campylobacter spp., H.pylori, U.urealyticum er følsomme over for fluoroquinoloner.

Farmakokinetik

Alle quinoloner absorberes godt i fordøjelseskanalen. Fødevarer kan nedsætte absorptionen af ​​quinoloner, men har ikke en signifikant effekt på biotilgængeligheden. Den maksimale koncentration i blodet opnås i gennemsnit 1-3 timer efter indtagelse. Lægemidler passerer placentabarrieren og trænger i små mængder ind i modermælken. Det udskilles hovedsageligt af nyrerne og skaber høje koncentrationer i urinen. Delvis udskilt med galden.

Quinoloner af den første generation skaber ikke terapeutiske koncentrationer i blod, organer og væv. Nalidixinsyre og oxolinsyrer gennemgår intensiv biotransformation og udskilles hovedsageligt i form af aktive og inaktive metabolitter. Pipemidsyre metaboliseres let og udskilles uændret. Halveringstiden for nalidixinsyre er 1-2,5 timer, pipemidinsyre er 3-4 timer, oxolinsyre er 6-7 timer. Maksimale koncentrationer i urin dannes i gennemsnit efter 3-4 timer.

Med nedsat nyrefunktion er quinolonudskillelsen betydeligt nedsat.

Fluorquinoloner har i modsætning til ikke-fluorinerede quinoloner et stort distributionsvolumen, skaber høje koncentrationer i organer og væv og trænger ind i cellerne. Undtagelsen er norfloxacin, hvis højeste niveauer observeres i tarme, MVP og prostatakirtel. Ofloxacin, levofloxacin, lomefloxacin, sparfloxacin, moxifloxacin når de højeste vævskoncentrationer. Ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin og pefloxacin passerer gennem BBB og når terapeutiske koncentrationer.

Graden af ​​metabolisme afhænger af lægemidlets fysisk-kemiske egenskaber: pefloxacin er mest biotransformeret, lomefloxacin, ofloxacin, levofloxacin er de mindst aktive. Ved afføring udskilles 3-4% til 15-28% af den tagne dosis..

Halveringstiden for forskellige fluorquinoloner spænder fra 3-4 timer (norfloxacin) til 12-14 timer (pefloxacin, moxifloxacin) og endda op til 18-20 timer (sparfloxacin).

I tilfælde af nedsat nyrefunktion forlænges ofloxacins, levofloxacins og lomefloxacins halveringstid mest signifikant. Ved alvorlig nyresvigt er dosisjustering af alle fluorokinoloner nødvendig. Ved alvorlig nedsat leverfunktion kan dosisjustering af pefloxacin være nødvendig..

Under hæmodialyse fjernes fluorokinoloner i små mængder (ofloxacin - 10-30%, andre lægemidler - mindre end 10%).

Bivirkninger

Fælles for alle quinoloner

Mave-tarmkanal: halsbrand, epigastrisk smerte, nedsat appetit, kvalme, opkast, diarré.

CNS: ototoksicitet, døsighed, søvnløshed, hovedpine, svimmelhed, synsnedsættelse, paræstesi, rysten, kramper.

Allergiske reaktioner: udslæt, kløe, angioødem; fotosensibilisering (mest almindelig for lomefloxacin og sparfloxacin).

Karakteristisk for jeg-generation quinoloner

Hæmatologiske reaktioner: trombocytopeni, leukopeni; med glukose-6-phosphatdehydrogenase-mangel - hæmolytisk anæmi.

Lever: kolestatisk gulsot, hepatitis.

Karakteristisk for fluorokinoloner (sjældne og meget sjældne)

Muskuloskeletalt system: leddyr, arthralgi, myalgia, senebetændelse, tendovaginitis, senebrudd.

Nyrer: krystalluri, forbigående nefritis.

Hjerte: forlængelse af QT-intervallet på elektrokardiogrammet.

Andre: oftest - candidiasis i mundslimhinden og / eller vaginal candidiasis, pseudomembranøs colitis.

Indikationer

Quinolones I generation

MEP-infektioner: akut cystitis, anti-tilbagefaldsterapi ved kroniske infektioner. Bør ikke bruges ved akut pyelonephritis.

Intestinalinfektioner: shigellose, bakteriel enterocolitis (nalidixinsyre).

fluoroquinoloner

VDP-infektioner: bihulebetændelse, især forårsaget af multiresistente stammer, ondartet otitis externa.

NDP-infektioner: forværring af kronisk bronkitis, erhvervet samfund og nosokomial lungebetændelse, legionellose.

Intestinalinfektioner: shigellose, tyfusfeber, generaliseret salmonellose, yersiniose, kolera.

Bekkeninfektioner.

MVP-infektioner (cystitis, pyelonephritis).

Infektioner i huden, blødt væv, knogler og led.

Gram-negativ mikroflora meningitis (ciprofloxacin).

Bakterielle infektioner hos patienter med cystisk fibrose.

Tuberkulose (ciprofloxacin, ofloxacin og lomefloxacin i kombinationsterapi til lægemiddelresistent tuberkulose).

Norfloxacin, der tager hensyn til særegenhederne i farmakokinetikken, bruges kun til tarminfektioner, infektioner i MVP og prostatitis.

Kontraindikationer

For alle quinoloner

Allergisk reaktion på lægemidler med quinolongrupper.

Derudover til jeg generation af quinoloner

Alvorligt nedsat lever- og nyrefunktion.

Alvorlig cerebral åreforkalkning.

Derudover til alle fluorokinoloner

Advarsler

Allergi. Kryds til alle lægemidler i quinolon-gruppen.

Graviditet. Der findes ingen pålidelige kliniske data om den toksiske virkning af quinoloner på fosteret. Der er få rapporter om hydrocephalus, øget intrakranielt tryk og svulmende fontanel hos nyfødte, hvis mødre tog nalidixinsyre under graviditeten. På grund af udviklingen af ​​arthropati hos umodne dyr i et eksperiment anbefales det ikke at bruge alle quinoloner under graviditet.

Amning. Quinoloner i små mængder overføres til modermælk. Der er rapporter om hæmolytisk anæmi hos nyfødte, hvis mødre tog nalidixinsyre under amning. I eksperimentet forårsagede quinoloner arthropati hos umodne dyr, og derfor anbefales det, når de ordineres til ammende mødre, at overføre barnet til kunstig fodring.

Pediatrics. Baseret på eksperimentelle data anbefales brugen af ​​quinoloner ikke under dannelsen af ​​det osteoartikulære system. Oxolinsyre er kontraindiceret til børn under 2 år, pipemidinsyre - op til 1 år, nalidixic - op til 3 måneder.

Fluoroquinolones anbefales ikke til børn og unge. Imidlertid har den tilgængelige kliniske erfaring og specielle undersøgelser af brugen af ​​fluoroquinoloner i pediatri ikke bekræftet risikoen for skade på det osteoartikulære system, og det er derfor muligt at ordinere fluoroquinoloner til børn af sundhedsmæssige årsager (forværring af infektion i cystisk fibrose; alvorlige infektioner af forskellige lokaliseringer forårsaget af multiresistente bakteriestammer, infektioner med neutropeni) ).

Geriatri. Hos ældre øges risikoen for senebrudd med fluorokinoloner, især i kombination med glukokortikoider.

CNS sygdomme. Quinolones har en spændende virkning på centralnervesystemet, så de anbefales ikke til patienter med en krampeanfaldshistorie. Risikoen for anfald øges hos patienter med cerebrovaskulær ulykke, epilepsi og parkinsonisme. Brug af nalidixinsyre kan øge det intrakraniale tryk.

Nedsat nyrefunktion og leverfunktion. Quinoloner fra den første generation kan ikke bruges ved nyre- og leversvigt, da risikoen for toksiske virkninger øges på grund af kumulation af medikamenter og deres metabolitter. Doser af fluorokinoloner ved alvorlig nyresvigt er underlagt korrektion.

Akut porfyri. Quinoloner bør ikke anvendes til patienter med akut porfyri, da de i et forsøg med dyr har en porfyrinogen virkning.

Lægemiddelinteraktioner

Ved samtidig anvendelse med antacida og andre lægemidler, der indeholder magnesium, zink, jern, vismutioner, kan biotilgængeligheden af ​​quinoloner falde på grund af dannelsen af ​​ikke-absorberbare chelatkomplekser.

Pipemidinsyre, ciprofloxacin, norfloxacin og pefloxacin kan bremse eliminering af methylxanthiner (teophylline, koffein) og øge risikoen for toksiske virkninger.

Risikoen for neurotoksiske virkninger af quinoloner øges i kombination med NSAID'er, nitroimidazolderivater og methylxanthiner.

Quinoloner udviser antagonisme med nitrofuranderivater, derfor bør kombinationer af disse lægemidler undgås..

Quinoloner af den første generation, ciprofloxacin og norfloxacin, kan forstyrre metabolismen af ​​indirekte antikoagulantia i leveren, hvilket fører til en stigning i protrombintiden og risikoen for blødning. Ved samtidig brug kan en dosisjustering af antikoagulantia være nødvendig.

Med forsigtighed skal fluorokinoloner ordineres samtidigt med lægemidler, der forlænger QT-intervallet, da risikoen for at udvikle hjertearytmier øges.

Ved samtidig brug af glukokortikoider øges risikoen for senebrudd, især hos ældre.

Når man bruger ciprofloxacin, norfloxacin og pefloxacin sammen med lægemidler, der alkaliserer urin (kulsyreanhydrasinhibitorer, citrater, natriumbicarbonat), øges risikoen for krystalluri og nefrotoksiske effekter.

Ved samtidig anvendelse med azlocillin og cimetidin på grund af et fald i tubulær sekretion bremser eliminationen af ​​fluorokinoloner, og deres koncentration i blodet stiger.

Patientinformation

Quinolonpræparater skal tages med et fuldt glas vand, når de tages oralt. Tag mindst 2 timer før eller 6 timer efter at have taget antacida og præparater af jern, zink, vismut.

Overhold nøje regimet og behandlingsregimer i hele behandlingsforløbet, gå ikke glip af en dosis og tag den med regelmæssige intervaller. Hvis du glemmer en dosis, skal du tage den så hurtigt som muligt; tag ikke, hvis det næsten er tid til den næste dosis; dobbelt ikke dosis. Modstå behandlingsvarigheden.

Brug ikke udløbne lægemidler.

Tilstrækkelig vandregime skal overholdes under behandlingen (1,2-1,5 l / dag).

Bliv ikke udsat for direkte sollys og ultraviolette stråler under brug af lægemidler og i mindst 3 dage efter afslutningen af ​​behandlingen.

Konsulter en læge, hvis forbedring ikke forekommer inden for et par dage, eller hvis nye symptomer vises. Hvis der er smerter i senerne, skal der gives hvile til det berørte led og konsultere en læge.

Bord. Præparater med quinolon / fluoroquinolon.
Nøglefunktioner og applikationsfunktioner

* Med normal nyrefunktion

Kilde: Praktisk guide til anti-infektiøs kemoterapi - L. Strachunsky et al., Smolensk, 2007