Aminoglycosider

Aminoglycosider inkluderer antibakterielle lægemidler, der består af aminosukkere, der er forbundet til det aglykoniske fragment ved hjælp af en glycosidbinding. Den første repræsentant for denne klasse, streptomycin, blev opnået i 1943. Derefter blev mange mere avancerede aminoglycosidpræparater opnået fra strålende svampe af slægten Actinomyces (streptomycin blev isoleret fra en af ​​repræsentanterne for denne slægt), hvis spektrum af antimikrobiel aktivitet varierer over et ret bredt område. Af denne grund blev det nødvendigt at klassificere alle aktuelt eksisterende aminoglycosidantibiotika efter generation:

• I generation: monomycin, neomycin, streptomycin, kanamycin;
• II-generation: gentamicin, tobramycin, sisomycin;
• III-generation: netilmicin, amikacin.

Den første generation er den mindst foretrukne med hensyn til anvendelse på grund af det relativt smalle spektrum af aktivitet og mere udtalt toksicitet.

Handlingsmekanisme

Den bakteriedræbende virkning realiseres på grund af eliminering af proteinsyntese i bakteriecellen (blok i niveauet for t-RNA-tilknytning til ribosomsubenhederne).

Aktivitetsspektrum

Aminoglycosider er meget modtagelige: Gr (-) mikroorganismer, der påvirker forskellige dele af mave-tarmkanalen (Shigella, Salmonella, E. coli, Enterobacter, Proteus og andre), samt det forårsagende middel til tuberkulose. Til behandling af sidstnævnte anvendes aminoglycosider af den første generation stadig i vid udstrækning i dag, da effektiviteten af ​​disse lægemidler i dette tilfælde forbliver meget høj. Aminoglycosider fra II- og III-generationen er kendetegnet ved høj anti-Pseudomonas aeruginosa-aktivitet.

Gr (+) cocci og nogle Gr (-) cocci (meningococcus, gonococcus) udviser moderat følsomhed over for aminoglycosider.

Det er vigtigt at huske, at det er absolut utilrådeligt at behandle former for lungebetændelse ud af hospitalet med aminoglycosider (denne klasse af antibiotika påvirker ikke pneumokokker) såvel som infektioner forårsaget af anaerober..

Oftest ordineres aminoglycosider til svære infektioner forårsaget af Gr (-) aerobes:

• sepsis
• meningitis (inklusive hos børn af sundhedsmæssige årsager);
• tularæmi, brucellose, tuberkulose, pest, LHC endocarditis;
• nosokomial lungebetændelse;
• urinvejsinfektioner (med forsigtighed i tilfælde af nyrefunktion) og andre bækkenorganer i kombination med anti-anaerob antibiotika.

For at forstærke effekten er aminoglycosider ofte ordineret sammen med beta-lactamer. Den største ulempe ved antibiotika i aminoglycosidserien er deres høje toksicitet. Den mest udtalt oto- og nefrotoksicitet. Desuden udvikler disse effekter hos børn sig hurtigere. Langsigtet anvendelse af aminoglycosider er fyldt med irreversibelt høretab. Derudover kan denne klasse af antibiotika øge toksiciteten af ​​andre lægemidler (diuretika til sløjfer, lokalbedøvelse, muskelafslappende midler). Alt dette tillader i alt kun en rimelig og rationel anvendelse af aminoglycosider hos voksne og hos børn - kun af sundhedsmæssige årsager.

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for medikamenter i aminoglycosidserien, nervøs neuritis, graviditet og amning, akut nyresvigt, myasthenia gravis.

Klasserepræsentanter

Streptomycin (Streptomycin) - 1. generation aminoglycosid. På grund af sin stærke ototoksicitet bruges den i øjeblikket meget begrænset. Har ikke mistet sin betydning i behandlingen af ​​tuberkulose (valgt antibiotikum), brucellose og pest.

Kanamycin (Canamycinum) - er i det væsentlige en modificeret version af streptomycin. Eksisterer i form af monosulfat og sulfat. Begge salamycin-salte er mindre giftige end streptomycin, men er stadig ikke det valgte antibiotikum til behandling af tuberkulose. Kanamycin anvendes i tilfælde af resistens fra Koch bacillus mod anti-TB-lægemidler i I- og II-rækkerne. Det fungerer godt på både Gr (-) og Gr (+) flora, men hvis det er ordineret, er det hovedsageligt til behandling af alvorlige Gr (-) infektioner. Ineffektiv mod anaerober, svampe og protozoer.

Varigheden af ​​behandlingen med kanamycin afhænger af sygdommens type. I akutte infektiøse processer tages lægemidlet op til 1 uge; i kronisk - op til 20 dage. Ved tuberkulose kan behandlingsvarigheden være mere end en måned.

Frigørelsesmetode: pulver i hætteglas til fremstilling af parenterale opløsninger af 500 eller 1000 mg kanamycin monosulfat (125.000 eller 250.000 enheder); 5 eller 10 ml ampuller indeholdende 5% kanamycin monosulfatopløsning; 125 eller 250 mg tabletter.

Gentamicinsulfat (Gentamycini sulfas) er en typisk repræsentant for den anden generation af aminoglycosider. Mindre toksisk end streptomycin. Det kan bruges både topisk og parenteralt. Intramuskulært eller intravenøst ​​ordineres lægemidlet inklusive med nosokomial lungebetændelse efter bekræftelse af følsomheden over for gentamicin, der forårsagede flora-sygdommen. Lokalt anvendes gentamicin som en fløde til behandling af strepto- eller stafyloderma, furunkulose; med infektiøse øjenskader - i form af øjendråber. Den maksimale varighed af behandlingsforløbet med gentamicin bør ikke overstige 14 dage.

Frigørelsesmetode: pulver i hætteglas til fremstilling af parenterale opløsninger på 80 mg; 2 ml ampuller indeholdende 10.000, 20.000, 40.000, 60.000 eller 80.000 IE gentamicin; 0,1% salve i rør på 15, 30, 40 eller 80 g; 0,3% øjendråber i 1,5 ml rør.

Amikacinsulfat (Amikacini sulfas) - det bedste med hensyn til anvendelse og toksicitet aminoglycosid (III-generation). Anvendes parenteralt til svære infektioner i bughulen, bækkenorganer og vejrtrækning (nosocomial lungebetændelse). Effektiv i infektiøse processer forårsaget af Pseudomonas aeruginosa. I tuberkuloseterapi er det et reservemiddel. Den største ulempe ved stoffet: høje omkostninger.

Daglig dosering: maks. 1,5 g / dag. Kursets maksimale varighed er 10 dage. Ud over mulig hørselsnedsættelse og nyrefunktion kan amikacin hæmme hæmatopoiesisystemet. Listen over kontraindikationer ligner den i alle generationer af aminoglycosider..

Frigørelsesmetode: pulver til fremstilling af injektionsopløsninger på 100, 250 eller 500 mg; 12,5% - eller 25% opløsning i ampuller på 2 ml; 5% gel i rør på 30 g.

aminoglycosider

Aminoglycosides vigtigste kliniske betydning er deres aktivitet mod gramnegative bakterier. Aminoglycosider har en kraftfuld og hurtigere end r-lactam-bakteriedræbende virkning, og forårsager meget sjældent allergiske reaktioner, men sammenlignet med p-lactamer er de meget mere giftige. Aminoglycosider klassificeres efter generation (tabel 5-9).

Aktivitetsspektrum. Gram-positive cocci: stafylokokker, inklusive penicillin-resistente stafylokokker og nogle methicillin-resistente S.aureus (aminoglycosider II-III generationer); streptococci og enterococci er moderat følsomme over for streptomycin og gentamicin. Gram-negative bakterier: E. coli, protea, Klebsiella, enterobakterier, serrationer osv., P.aeruginosa (aminoglycosider I-Ill generationer).

Tabel 5-9. Klassificering af aminoglykosider

1. generation	II-generation	III-generation
streptomycin	gentamicin	Amikacin
Neomycin	tobramycin
Kanamycin	netilmicin

Kun streptomycin, kanamycin og amikacin virker mod M. tuberculosis. Anaerober og atypiske patogener er resistente.

Pneumokokker er resistente over for aminoglycosider, så fejlen er brugen af ​​dem i samfund erhvervet lungebetændelse.

Farmakokinetik De absorberes praktisk talt ikke i mave-tarmkanalen, men absorberes godt, når de administreres intramuskulært og intrapleuralt. Sammenlignet med P-lactamer og især makrolider skaber de lavere koncentrationer i bronchiale sekreter. De metaboliseres ikke i leveren, udskilles uændret i urinen. T 1/2 af alle lægemidler - 2-3,5 timer. Hos nyfødte på grund af umodenhed i nyrerne stiger T til 5-8 timer.

Uønskede reaktioner. Ototoksicitet (vestibulotoksicitet, cochleatoxicitet), nefrotoksicitet, neuromuskulær blokade.

Risikofaktorer for bivirkninger: høje doser; langvarig brug (mere end 7-10 dage); hypokalæmi, dehydrering; læsioner i det vestibulære apparat, nyrerne; samtidig indgivelse af andre nefrotoksiske og ototoksiske lægemidler (amphotericin B, polymyxin B, furosemid osv.); samtidig eller tidligere administration af muskelafslappende midler; botulisme, myasthenia gravis; hurtig intravenøs indgivelse af aminoglycosider eller deres store doser i pleuralhulen.

Forebyggelse af bivirkninger. Overskrid ikke den maksimale daglige dosis, hvis det ikke er muligt at bestemme koncentrationen af ​​aminoglycosider i blodet.

Overvåg nyrefunktion før administration af aminoglycosid og derefter hver 2-3 dag (bestemmelse af serumkreatinin ved beregning af glomerulær filtrering).

Overhold den maksimale varighed af behandlingen - 7-10 dage.

Du kan ikke ordinere to aminoglycosider på samme tid eller erstatte et lægemiddel med et andet, hvis det første aminoglycosid er blevet brugt i 7-10 dage. Det andet kursus kan udføres ikke tidligere end gennemgående

Monitor hørelse og vestibular apparater (patientundersøgelse, om nødvendigt, audiometri).

Hjælp med mistanke om toksiske virkninger. Først og fremmest, tilbagetrækning af stof. Hørselsnedsættelse er normalt irreversibel, mens nyrefunktionen gradvist gendannes. Med udviklingen af ​​neuromuskulær blokade som modgift administreres calciumchlorid intravenøst.

Lægemiddelinteraktioner. Synergisme, når det kombineres med penicilliner eller cephalosporiner (men ikke når det administreres i den samme sprøjte!).

Antagonisme med r-lactam-antibiotika og heparin, når det blandes i den samme sprøjte på grund af fysisk-kemisk inkompatibilitet.

Styrkelse af toksiske virkninger i kombination med andre nefro- og ototoksiske lægemidler (polymyxin B, amphotericin B, furosemid osv.).

Indikationer. Aminoglycosider i kombination med (3-lactam anvendes i lungebetændelse hos nyfødte på grund af det faktum, at en af ​​de vigtigste patogener er gram-negativ flora. Derudover har gentamicin en synergisme med ampicillin i forhold til clysterien.

Lungebetændelse på baggrund af de såkaldte strukturelle lungelæsioner (udviklingsafvik, kronisk bronkitis osv.), Hvor gram-negativ flora er særlig almindelig.

I tilfælde af at det besluttes at ordinere aminoglycosider, bør deres valg baseres på et spektrum af aktivitet og sikkerhed. I betragtning af det høje resistensniveau af gram-negativ flora overfor gentamicin, anbefales det at bruge ikke gentamicin, men netilmicin eller amikacin. Set fra et sikkerhedsmæssigt synspunkt, hvor man reducerer risikoen for at udvikle ototoksicitet og nefrotoksicitet, bør netilmicin foretrækkes.

En særlig indikation til administration af aminoglycosider er tuberkulose, hvor kun tre lægemidler anvendes (streptomycin, kanamycin, amikacin), men det er obligatorisk i kombination med andre lægemidler mod tuberkulose.

Principper for dosering af aminoglycosider. På grund af det faktum, at brugen af ​​aminoglycosider kan udvikle alvorlige uønskede reaktioner, og også under hensyntagen til særegenhederne ved deres farmakokinetik (udskillelse gennem nyrerne uændret), skal der tages særlig hensyn til den korrekte beregning af doserne af aminoglycosider. I dette tilfælde skal der tages hensyn til to nøglepunkter: dosis af aminoglycosider skal beregnes pr. Kg kropsvægt; dosis bør justeres baseret på patientens individuelle karakteristika (alder, nyrefunktion, lokalisering af infektion).

Faktorer, der bestemmer dosis af aminoglycosider.

Type af lægemiddel og kropsvægt af patienten. Doser til børn over 1 måned. :

• amikacin - 15-20 mg / kg / dag. i 1-2 introduktioner;
• gentamicin - 3-5 mg / kg / dag. i 1-2 introduktioner;
• netilmicin - 4-6,5 mg / kg / dag. i 1-2 introduktioner.

Den beregnede enkeltdosis kan afrundes til det nærmeste praktisk accepterede volumen til indgivelse.

• Fedme. Da aminoglycosider distribueres i den ekstracellulære væske og ikke ophobes i fedtvæv, bør deres doser til fedme reduceres. Hvis den ideelle kropsvægt overskrides med 25% eller mere, skal den dosis, der er beregnet på den faktiske kropsvægt, reduceres med 25%. Hos underernærede patienter skal dosis øges med 25%..
• Alder. Nyfødte børn skal modtage en relativt stor dosis pr. Kg kropsvægt, da de har et øget distributionsvolumen. Dosen af ​​gentamicin er således op til 7,5 mg / kg / dag. Generelt afhænger af nyfødte dosis af aminoglycosider og hyppigheden af ​​indgivelse af to faktorer: graden af ​​prematuritet og postnatal alder. Dette skyldes umodenhed af nyrefunktion, hvis dannelse sker efter fødslen.
• Nyrefunktion. Da aminoglycosider udskilles fra kroppen uændret i urinen, i tilfælde af nedsat nyrefunktion, er det nødvendigt at reducere den daglige dosis. Den mest informative indikator for nyrefunktion er endogen kreatininclearance (glomerulær filtrering), der beregnes hos børn i henhold til Schwartz-formlen (Schwarz, 1987). For det rigtige valg af dosis af aminoglycosider skal bestemmelsen af ​​serumkreatinin og beregningen af ​​dets clearance udføres inden udnævnelsen af ​​lægemidlet og gentages hver 2-3 dag. Et fald i clearance på mere end 25% af det oprindelige niveau indikerer en mulig nefrotoksisk effekt af aminoglycosider. Et fald i glomerulær filtrering på mere end 50% er en indikation for afskaffelse af aminoglycosider.
• Ved nyresvigt er den første enkelt dosis gentamicin og netilmicin 1,5-2 mg / kg, og amikacin er 7,5 mg / kg. De følgende enkeltdoser bestemmes ved formlen:
  1. dosis (mg) x KK, 100, hvor KK - kreatininclearance i ml / min / 1,73 m2.

• Infektionens sværhedsgrad og lokalisering. Ved lungebetændelse foreskrives de maksimale doser. Særligt høje doser administreres til patienter med cystisk fibrose, da deres distribution af aminoglycosider er markant forringet, men det er ønskeligt at bestemme koncentrationen af ​​aminoglycosider i blodet.

Introduktionens mangfoldighed. Traditionelt administreres aminoglycosider 2-3 gange om dagen. Som et resultat af adskillige undersøgelser blev det imidlertid vist, at i mange tilfælde kan den totale daglige dosis af aminoglycosider administreres en gang dagligt. Med et enkelt indgivelsesregime falder den kliniske effekt ikke, og hyppigheden af ​​bivirkninger kan endda falde.

Med en enkelt injektion administreres aminoglycosider bedst intravenøst ​​dråbevis i 15-20 minutter, da det er vanskeligt at indgive et stort volumen af ​​lægemidlet intramuskulært.

Terapeutisk lægemiddelovervågning. For aminoglycosider blev der etableret en forbindelse mellem deres koncentration i blodserum, terapeutisk virkning og hyppigheden af ​​udvikling af ototoksicitet og nefrotoksicitet.

Tabel 5-10. Terapeutiske koncentrationer af aminoglycosider i serum

Et stof	Koncentration (μg / ml)
	toppe, ikke mindre	resterende, ikke mere
gentamicin	6-10	2
netilmicin	6-10	2
Amikacin	20-30	10

Samtidig har farmakokinetikken af ​​aminoglycosider store individuelle udsving. Som et resultat, med introduktionen af ​​medium doser af medikamenter, har cirka halvdelen af ​​patienterne subterapeutiske koncentrationer.

Når der gennemføres terapeutisk lægemiddelovervågning, bestemmes det:

• topkoncentration af aminoglycosider i blodserum - 60 minutter efter den intramuskulære injektion af lægemidlet eller 15 minutter efter afslutningen af ​​den intravenøse indgivelse;
• restkoncentration - inden introduktionen af ​​den næste dosis.

At finde en topkoncentration, der ikke er lavere end tærskelværdien (tabel 5-10) indikerer tilstrækkeligheden af ​​den anvendte dosis aminoglycosid. Høje niveauer af topkoncentration er ikke skadeligt for patienten. Værdien af ​​den resterende koncentration ud over det terapeutiske niveau indikerer akkumulering af lægemidlet og faren for toksiske virkninger. I dette tilfælde skal du reducere den daglige dosis eller forlænge intervallet mellem enkeltdoser. Med en enkelt indgivelse af hele den daglige dosis er det tilstrækkeligt at bestemme kun den resterende koncentration.

Det har høj cochleatoxicitet og især vestibulotoxicitet, men er den mindst nefrotoksiske af aminoglycosider. Det bruges hovedsageligt kun til tuberkulose..

Forældet stof. Det bevarer sin betydning kun med tuberkulose (som en andenlinie medicin).

Det andet aminoglycosid i anden generation. Sammenlignet med kanamycin er det mere aktivt, inklusive mod mikroflora, resistent over for aminoglycosider fra den første generation. Handler om Pseudomonas aeruginosa.

Advarsler. På nuværende tidspunkt har mange nosocomiale mikroorganismer, primært Pseudomonas aeruginosa og Klebsiella, på grund af den udbredte (ofte urimelige) anvendelse af gentamicin opnået sekundær resistens over for lægemidlet.

Dosis. Nyfødte: parenteral - 5-7,5 mg / kg / dag ved 2-3 injektioner.

Børn under 12 år: parenteral - 3-5 mg / kg / dag i 1-2 indgivelser.

Netromycin

Aktiv mod visse nosokomiale stammer af gramnegative bakterier, der er resistente over for gentamicin. Sammenlignet med gentamicin har det mindre ototoksicitet og nefrotoksicitet. Dosis. Parenteral - 4-6,5 mg / kg / dag i 1-2 indgivelser.

Amikin

Det er det mest potente af aminoglycosider. Det påvirker mange stammer af gramnegative bakterier (inklusive P.aeruginosa), der er resistente over for gentamicin og andre anden generation af aminoglycosider. Aktiv mod M. tuberculosis.

Bruges til behandling af gramnegative infektioner forårsaget af multiple resistente mikrofloraer. Mest foretrukket blandt aminoglycosider til empirisk behandling af nosocomial lungebetændelse.

Dosis. Parenteral - 15-20 mg / kg / dag ved 1-2 injektioner.

Hvis du finder en fejl, skal du vælge et stykke tekst og trykke på Ctrl + Enter.

aminoglycosider

1. Lille medicinsk encyklopædi. - M.: Medical Encyclopedia. 1991-1996 2. Førstehjælp. - M.: Big Russian Encyclopedia. 1994. 3. Leksikon med medicinske termer. - M.: Soviet Encyclopedia. - 1982-1984.

Se hvad "Aminoglycosides" er i andre ordbøger:

Aminoglycosider - Aminoglycosider er en gruppe antibiotika, der er almindelige i den kemiske struktur, som er tilstedeværelsen af ​​et aminosukker i molekylet, som er forbundet med en glykosidbinding til den aminocykliske ring. Den kemiske struktur af aminoglycosider er også tæt...... Wikipedia

Aminoglycosider er en gruppe antibiotika syntetiseret af repræsentanter for slægterne Acty nomyces og Micromonospora samt semisyntetiske derivater (amikacin). I bunden af ​​kem. strukturen ligger 2 deoxy i streptamin. Handlingsmekanismen er forbundet med en krænkelse af proteinsyntese...... Ordbog for mikrobiologi

AMINOGLYCOSIDES - (aminoglycosider) en gruppe antibiotika, der er effektive mod et stort antal bakterier. Disse inkluderer: gentamicin, kanamycin, neomycin og streptomycin. På grund af deres toksicitet (bivirkninger inkluderer nyreskader og øreskader), er disse stoffer...... Forklarende medicinsk ordbog

Aminoglycosides (Aminoglycosides) - en gruppe antibiotika, der er effektive mod et stort antal bakterier. Disse inkluderer: gentamicin, kanamycin, neomycin og streptomycin. På grund af deres toksicitet (bivirkninger inkluderer skader på nyrer og øre) bruges disse lægemidler kun...... Medicinske betegnelser

Amikacin - (Amikacin [1])... Wikipedia

Antibiotika - Test for bakteriers følsomhed over for forskellige antibiotika. På overfladen af ​​Petri-skålen, som bakterier vokser på, sættes... Wikipedia

Vaccination (medicin) - Vaccination er introduktion af antigent materiale for at inducere immunitet mod en sygdom, der forhindrer infektion eller formindske dens virkninger. Antigenisk materiale kan være: levende, men svækkede stammer af mikrober; dræbt (inaktiveret)...... Wikipedia

BACTERIAL PNEUMONIA - skat. Bakteriel lungebetændelse er en akut eller kronisk inflammatorisk proces i den nedre luftvej i bakteriel etiologi. Infektionen kan være erhvervet i lokalsamfundet eller på hospital (hos patienter, der mindst var på hospitalet i...... Sygdomsvejledning

Tobramycin -... Wikipedia

Streptomycin - (Streptomycin [1])... Wikipedia

Antibiotika - I Antibiotika (græsk anti mod + bios liv) dannet af mikroorganismer, højere planter eller væv fra dyreorganismer samt semi-syntetiske og syntetiske analoger af disse stoffer, der selektivt hæmmer udviklingen...... Medicinsk encyklopædi

Aminoglycosides repræsentanter

Aminoglycosider er bredspektret antibiotika. Handle på gram-negative og nogle gram-positive bakterier. Brug ikke methicillinresistente stafylokokker.

Aminoglycosider trænger dårligt igennem porinerne i bakteriecellevæggen. Antibiotika (især penicilliner), der krænker cellevæggenes integritet, letter indtrængningen af ​​aminoglycosider i bakteriecellen.

Aminoglycosider trænger ind i bakteriens cytoplasmatiske membran ved iltafhængig aktiv transport (derfor er de ineffektive over for anaerobe bakterier).

Aminoglycosider, der trænger ind i cytoplasmaet i en bakteriecelle, virker på den 30. underenhed af ribosomer. Overtræder de indledende stadier af proteinsyntese på bakteriernes ribosomer. Aminoglycosider forstyrrer den korrekte aflæsning af mRNA. Som et resultat samles andre aminosyrer på plads A (fig. 83) og der dannes "uregelmæssige" (ikke-funktionelle) proteiner, som har en skadelig virkning på den cytoplasmatiske membran.

Ved højere doser forstyrrer aminoglycosider dannelsen af ​​polysomer. Under påvirkning af aminoglycosider opdeles polysomer i separate ribosomer (monosomer), som ikke er i stand til at bevæge sig langs mRNA.

Således krænker virkningen af ​​aminoglycosider:

1) permeabilitet af den cytoplasmatiske membran;

2) bakteriesproteinsyntese.

Virkningen af ​​aminoglycosider er bakteriedræbende.

Aminoglycosider er stærkt polære forbindelser (polykationer). De absorberes praktisk talt ikke i mave-tarmkanalen, derfor administreres de intramuskulært eller intravenøst. Kryds ikke blod-hjerne-barrieren. Gennemtrængning i det glasagtige øje. Gennemtrængning gennem morkagen. I høje koncentrationer bestemmes i hemmelighederne i kirtlerne, pleuravæske, i leddene.

Aminoglycosider metaboliseres lidt i kroppen; 50-60% udskilles uændret af nyrerne. Dette bidrager til effektiviteten af ​​aminoglycosider ved infektionssygdomme i nyrerne og urinvejene. Samtidig med nyresvigt forbedres den toksiske virkning af aminoglycosider (ototoksicitet, nefrotoksicitet).

Aminoglycosider bruges hovedsageligt til svære infektioner forårsaget af mikroorganismer, der er følsomme over for aminoglycosider (sepsis, peritonitis, urinvejsinfektioner, lungebetændelse, sår og forbrænding infektioner).

De følgende generationer af aminoglycosider skelnes:

Jeg generation - streptomycin, kanamycin, neomycin;

II-generation - gentamicin, tobramycin;

III-generation - amikacin, netilmicin.

Streptomycin (Streptomycin) er den første af de åbne antibiotika, der er effektive mod mycobacterium tuberculosis. For opdagelsen af ​​streptomycin S. A. Waksman (USA) i 1952 modtog Nobelprisen. Han opfandt udtrykket "antibiotikum".

Streptomycin var også et meget effektivt lægemiddel mod pest, tularæmi og brucellose. Effektiv mod cocci (pneumokokker er relativt stabile), hæmofil bacillus, Klebsiella, Shigella, Salmonella. Modstandsdygtig over for streptomycin anaerober, spirochetes, rickettsia, Pseudomonas aeruginosa. Streptomycin bruges til tuberkulose, tularæmi, pest (sammen med doxycyclin), brucellose samt lungebetændelse, kroniske komplicerede urinvejsinfektioner. Indgivet intramuskulært eller intravenøst.

Kanamycin (Kanamycin) bruges til mycobacterium tuberculosis resistens mod streptomycin.

Neomycin (Neomycin) på grund af dets højere toksicitet anvendes kun lokalt. Lægemidlet absorberes ikke under enteral administration og kan ordineres oralt til enteritis samt til at undertrykke tarmens mikrobielle flora inden operation.

Af anden generation aminoglycosider anvendes gentamicin oftest..

Gentamicin (Gentamicin) er effektiv mod stafylokokker, enterokokker, Escherichia coli, Shigella, Salmonella, Klebsiella, Proteus, Tularemia bacillus, Brucella. I modsætning til førstegenerationsmedicin virker gentamicin og andre andengenerasionsmedicin på Pseudomonas aeruginosa. Anaerobe bakterier, meningokokker, bleg treponema, mycoplasmas, klamydia, legionella er resistente over for gentamicin. Gentamicin er ineffektiv i tuberkulose. Gentamicin administreres intramuskulært eller intravenøst ​​(langsomt eller drypp; t_1/2 gentamicin - 2-3 timer); 50-60% uændret gentamicin udskilles med nyrerne.

Gentamicin bruges til lungebetændelse, lungeabscess, sepsis, peritonitis, endocarditis forårsaget af enterokokker (sammen med benzylpenicillin), akut kolecystitis og cholangitis, akut og kronisk pyelonephritis, blærebetændelse, prostatitis, purulente infektioner i huden, blødt væv, knogler (osteomer) med sår og forbrænding infektioner forårsaget af mikroorganismer, der er følsomme over for gentamicin.

Gentamicin bruges eksternt til pyoderma, inficerede sår samt øjenpraksis til blefaritis, konjunktivitis i form af øjendråber (1 dråbe 4-6 gange om dagen).

Bivirkninger af gentamicin:

- nedsat leverfunktion;

- proteinuri, muskelsvaghed;

Gentamicin er kontraindiceret i myasthenia gravis..

Tobramycin (Tobramycin) ligner egenskaber og anvendelse som gentamicin. Mere effektiv mod Pseudomonas aeruginosa. I form af lægemidlet bruges Tobrex som øjendråber til blefaritis, konjunktivitis, keratoconjunctivitis, iridocyclitis.

Aminoglycosider fra tredje generation - amikacin, netilmicin - ligner virkningsspektret som gentamicin og tobramycin. Effektiv mod bakterier, der er resistente over for aminoglycosider fra I- og II-generationer.

Amikacin (Amikacin) - aminoglycosid i det bredeste spektrum af handling; Det bruges til inaktivitet af gentamicin. Effektiv mod Mycobacterium tuberculosis.

Det ophobes i den intercellulære væske, udskilles af nyrerne med en høj koncentration i urinen. Amikacin bruges til lungebetændelse, lungeabscess, endocarditis, nyre- og urinvejsinfektioner, osteomyelitis, forbrænding infektion og kompleks behandling af tuberkulose. Indgivet intramuskulært eller intravenøst.

Netilmycin (Netilmycin) ligner egenskaber som amikacin.

Af de andre aminoglycosider bruges sysomycin, paromomycin, framycetin i medicinsk praksis.

Sisomycin (Sisomycin) administreres intramuskulært eller intravenøst ​​til infektioner i galden og urinvejen, lungebetændelse, meningitis, peritonitis, sepsis, infektiøs arthritis, osteomyelitis.

Paromomycin (Paromomycin) absorberes dårligt i mave-tarmkanalen. Tildel indvendigt med gastroenteritis, enterocolitis, salmonellosis, shigellosis, amoebiasis, giardiasis såvel som i forberedelse til tarmkirurgi.

Framycetin (Framycetin) er en aktuel forberedelse. I form af en næsespray anvendt til rhinitis, rhinopharyngitis, sinusitis.

Bivirkninger af aminoglycosider:

1) nefrotoksisk effekt (skade på nyretuber) ved langvarig brug (gentamicin> tobramycin> amikacin = streptomycin, netilmicin);

2) ototoksisk effekt (irreversible forstyrrelser i de følsomme celler i cochlea og vestibularapparatet):

- hørselsnedsættelse er ofte forårsaget af amikacin, netilmicin, tobramycin;

- vestibulære lidelser (svimmelhed, ataksi, ubalance) forårsager ofte amikacin, streptomycin, gentamicin; den ototoksiske virkning af aminoglycosider forbedres markant, når den kombineres med løkldiuretika (furosemid osv.), som også har ototoksiske egenskaber;

- forstyrrelser i neuromuskulær transmission (de forhindrer indtrængen af ​​Ca 2+ -ioner i enderne af motoriske nervefibre under depolarisering af den presynaptiske membran); kan øge effekten af ​​curariforme midler;

Aminoglycosider er kontraindiceret i myasthenia gravis.

MODERNE AMINOGLYKOSIDER: Vigtighed i infektiøs patologi, egenskaber ved handling

* Effektfaktor for 2018 ifølge RSCI

Tidsskriftet er inkluderet på listen over fagfællebedømte videnskabelige publikationer fra Higher Attestation Commission.

Læs i det nye nummer

Siden opdagelsen af ​​streptomycin til nutiden har aminoglycosider bevaret deres betydning som effektive behandlinger af infektioner hovedsageligt forårsaget af gram-negative mikroorganismer. Den praktiske betydning af aminoglycosider skyldes et bredt spektrum af antibakteriel virkning og aktivitet mod mycobakterier. Nye aminoglycosider er yderst effektive mod Pseudomonas aeruginosa og andre ikke-fermentative gramnegative bakterier.

Siden opdagelsen af ​​streptomycin til nutiden har aminoglycosider bevaret deres betydning som effektive behandlinger af infektioner hovedsageligt forårsaget af gram-negative mikroorganismer. Den praktiske betydning af aminoglycosider skyldes et bredt spektrum af antibakteriel virkning og aktivitet mod mycobakterier. Nye aminoglycosider er yderst effektive mod Pseudomonas aeruginosa og andre ikke-fermentative gramnegative bakterier.

Siden opdagelsen af ​​streptomycin har aminoglycosider bevaret sin betydning som et effektivt middel til behandling af infektioner, overvejende forårsaget af gramnegative mikrober. Den praktiske værdi af aminoglycosider kan tilskrives en bred vifte af deres antibakterielle virkning og aktivitet mod Mycobacteria. Nyere aminoglycosider er yderst effektive mod Pseudomonas aeruginosa og andre ikke-fermentative gramnegative bakterier.

I.P. Fomina, professor, leder af laboratoriet for eksperimentel kemoterapi, State Scientific Center for Antibiotics, Moskva
I.P. Fomina, professor, leder af laboratoriet for eksperimentel kemoterapi State Research Center of Antibiotics, Moskva

Siden opdagelsen og introduktionen i 1944 af den første repræsentant for denne gruppe, streptomycin, til nutiden, har aminoglycosider bevaret deres betydning som det mest effektive middel til behandling af infektioner, der hovedsageligt skyldes gramnegative mikroorganismer..
Det generelle navn "aminoglycosider" tages for denne gruppe af forbindelser på grund af det faktum, at deres molekyler indeholder aminosukkere, der er forbundet med molekylets aglycon-del (normalt cyclohexanderivater) med en glykosidbinding..
Aminoglycosides popularitet og deres praktiske betydning i medicin skyldes et bredt spektrum af antimikrobiel virkning på de fleste gram-negative og gram-positive mikroorganismer, aktivitet mod mycobacteria og nogle protozoer; nye aminoglycosider - mod Pseudomonas aeruginosa og andre ikke-fermenterende gramnegative bakterier. Vigtige træk ved virkningen af ​​aminoglycosider inkluderer deres aktivitet mod de fleste patogener af farlige infektionssygdomme..
Tabel 1. Sammenlignende antimikrobiel aktivitet af moderne aminoglycosider [1, 2, 3 - resumé]

Aminoglycosider virker bakteriedræbende på den mikrobielle celle, er hæmmere af proteinsyntesen på niveau med ribosomer. Den mest almindelige mekanisme for resistens over for aminoglycosider er produktion af resistente bakterier af enzymer, der inaktiverer disse antibiotika (phospho-, acetyl-, adenylyltransferaser). Alle aminoglycosider har lignende farmakologiske og farmakokinetiske egenskaber, forårsager bivirkninger, der ligner manifestation og hyppighed af forekomst (oto-, nefrotoksisk, muskelafslappende middel osv.).
Aminoglycosider klassificeres i tre grupper (i henhold til tidspunktet for introduktion i medicin og egenskaberne for spektret af handling):

• aminoglycosider af den første generation (streptomycin, neomycin, monomycin, kanamycin);
• moderne aminoglycosider (gentamicin - den første repræsentant for denne gruppe, opdaget i 1962 af M. Weinstein og efterfølgende naturlige antibiotika fra denne gruppe - sisomycin, tobramycin);
• semisyntetiske aminoglycosider (amikacin, netilmicin, dibecacin, isepamycin osv.).

Det første af de aminoglycosider, der er introduceret i medicinen, beholder streptomycin sin betydning som et første-lægemiddel i kombinationsbehandlingsregimer for forskellige former for tuberkulose, især farlige infektioner (pest, tularæmi), i kombinationsterapi for streptokokk endocarditis og nogle andre infektioner. Andre aminoglycosider af den første generation på grund af deres høje toksicitet og huller i virkspektret har praktisk talt mistet deres betydning som et middel til systemisk behandling af infektioner og bruges hovedsageligt lokalt, i sjældne tilfælde gennem munden, under tarmsterilisering før tyktarmskirurgi eller til selektiv dekontaminering. På trods af udvidelsen af ​​arsenal af antibiotikabehandling på grund af nye cephalosporiner er carbapenems, fluoroquinolones stadig effektive til behandling af alvorlige former for infektionssygdomme og inflammatoriske sygdomme [1, 2].

1. Antimikrobielt spektrum af aminoglycosider

Gentamicin er i øjeblikket det valgte middel til behandling af alvorlige former for infektiøse og inflammatoriske sygdomme forårsaget af mikroorganismer, der er følsomme over for det. Det virker bakteriedræbende på den mikrobielle celle og er aktiv mod hvilekulturer og undergår spredning. Gentamicins bakteriedræbende virkning forbedres, når den kombineres med penicilliner eller cephalosporiner, inklusive når den tilsættes i subhæmmende koncentrationer. Synergisme med beta-lactam antibiotika strækker sig til alle andre aminoglycosider..
Gentamicin besidder et bredt antimikrobielt spektrum og høj aktivitet mod grampositive mikroorganismer (Staphylococcus), mest gramnegative (Escherichia coli, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp., Yersinia spp., Brucella, Francisella, Campylobacter app., patogene enterobakterier Salmonella spp., Shigella spp.). Moderat modtagelig for dette antibiotikum Streptococcus gruppe D, Str. pneumoniae, Neisseria meningitidis, Clostridium spp. Den største forskel mellem gentamicin og generation I-aminoglycosider er dens aktivitet mod Pseudomonas aeruginosa. Det virker synergistisk, når det kombineres med benzylpenicillin, ampicillin mod Str. feacalis, Str. pyogener, Listeria monocytogenes; med azlocillin, piperacillin mod Pseudomonas aeruginosa, med cephalosporiner mod Klebsiella [1].
Det største problem, der opstår i behandlingen af ​​svære infektioner og komplicerer brugen af ​​aminoglycosider som et middel til empirisk terapi, er gentamicinresistens. Dette er især vigtigt at overveje, når det er nødvendigt straks at begynde behandling af alvorlige former for infektion på hospitalet forårsaget af multiresistente stammer; infektioner hos patienter med neutropeni, dvs. i tilfælde, hvor aminoglycosider er en uundværlig komponent i kombineret atibiotisk terapi. Gentamicin-resistente stammer med en ret høj frekvens findes blandt hospitalstammer af Pseudomonas aeruginosa, Entero-, Citrobacter spp., Proteus spp., Staphylococcus osv..
Et vigtigt træk ved det antimikrobielle spektrum af gentamicin er dets aktivitet mod brucella, francicella, yersinia. Stammerne af disse patogener, der er resistente over for dens virkning, påvises ikke i klinikken. De kan dog let konstrueres in vitro..
Størstedelen af ​​Campylobacter jejuni, C. fosterstammer er følsomme over for gentamicin såvel som for andre aminoglycosider (amikacin, sisomycin, netilmicin osv.), Som ligger til grund for muligheden for effektiv anvendelse af denne gruppe antibiotika til systemisk behandling af svære infektioner forårsaget af disse patogener. På trods af følsomhed over for gentamicin, har Legionella spp. in vitro er det ineffektivt i behandlingen af ​​legionellose.
Alle typer ikke-sporedannende gram-negative anaerober (Fusobacterium spp., Prevotella melaninogenica, B. fragilis og andre bakteroider af andre arter; sporedannende anaerober er moderat følsomme eller resistente over for gentamicin) er naturligt resistente overfor gentamicin og andre aminoglycosider), og de ordineres derfor til behandling af blandet aerob i kombination med anti-anaerobe antibiotika (clindamycin, cefoxitin, metronidazol), som det er synergistisk med. Gentamicin virker ikke på Myco-bakterier spp. i klinisk signifikante koncentrationer; svampe, de fleste protozoer, er også resistente over for dens virkning; moderat følsomhed manifesteres af Mycoplasma pneumoniae, M. hominis [2].
Mekanismerne for resistens over for aminoglycosider er multiple og vises som følger:
1. Krænkelse af binding af ribosomale proteiner på grund af et fald i affiniteten af ​​aminoglycosider eller en ændring i arten af ​​deres interaktion med aminoacyltransport-RNA på ribosomet.
2. Nedsat penetration i cellen på grund af forstyrrelse af antibiotiske transportsystemer (ændringer i cytokromsystemet, respiratoriske kinoner, elektrontransportsystemer osv.).
3. Enzymatisk inaktivering af antibiotika. Denne type resistens har den største kliniske betydning; kodet af plasmidgener. Den hurtige overførsel af R-plasmider fra celle til celle (ved konjugering, transduktion, integration i kromosomet osv.) Tilvejebringer en bred fordeling af gentamicin-resistente stammer, især blandt Ps. aeruginosa og Enterobacteriaceae. Tilstedeværelsen af ​​R-plasmider i cellen bestemmer produktionen af ​​enzymer, der modificerer aminoglycosider ved acetylering, adenylering eller phosphorylering.
I modsætning til beta-lactamaser udskilles aminoglycosidinaktiverende enzymer ikke i det ekstracellulære rum og påvirker ikke lægemidlet uden for cellen. Disse enzymer er placeret i det periplasmatiske rum eller i cytoplasmaet i cellen..
Modificerede aminoglycosider er ikke i stand til at trænge ind i den cytoplasmatiske membran og binder ikke til ribosomer, dvs. de kan vise sig at være ligeglade midler, der ikke ændrer cellemetabolismen.
Naturlige aminoglycosider er mere sandsynligt, at de inaktiveres af enzymer..
Mindst tre acetyltransferaser kan deltage i processen med acetylering af gentamicin: AAC-2 ', AAC-3 og AAC-6', der er produceret af forskellige typer gramnegative bakterier, AAS-6 'og enterococci; amikacin ændres kun af AAS-6 '.
Blandt de vigtigste adenylyltransferaser: ANT-2 '', ANT-3 '' findes i de fleste gramnegative bakterier, ANT-4 'og ANT-6 - kun i stafylokokker. Ingen af ​​de adenylerende enzymer i denne gruppe er i stand til at inaktivere amikacin..
I resistente stammer af gramnegative mikroorganismer findes mere end seks typer phosphotransferases. Gentamicin fosforyleres af kun et enzym fra denne gruppe (APH-2``), phosphorylerende enzymer virker ikke på amikacin.
Gentamicin kan således modificeres med mindst 5 af de her anførte enzymer, amikacin med kun en (AAC-6 '), som findes i Ps-stammer. aeruginosa og Acinetobacter spp. En bred vifte af enzymer, der inaktiverer gentamicin, er hovedårsagen til den højere frekvens af distribution af resistente stammer af gramnegative bakterier.
Systematisk observation af frekvensen af ​​frigivelse af gentamicin-resistent Staph. aureus optrådte i midten af ​​70'erne.
Disse stammer er normalt resistente over for de fleste andre antibiotika (penicilliner, tetracycliner, streptomycin, kanamycin, tobramycin, sisomycin, erythromycin, clindamycin osv.). Sådanne stafylokokker er bærere af R-plasmider, der koder for produktionen af ​​3 typer inaktiverende enzymer: AAD-4 ', APH-3 og APH-2' '.
Nogle stammer af Staph. aureus, der ligner gramnegative bakterier, kan resistens mod gentamicin også skyldes et fald i indtrængen af ​​antibiotikum i cellen, en krænkelse af mekanismerne for dens transport. En sådan resistens er resultatet af kromosomale mutationer, i stafylokokker inkluderer den hele sæt aminoglycosider, der anvendes i klinikken, herunder amikacin.
Andre gram-positive cocci (Streptococcus pyogenes, gruppe B Streptococcus), hæmolytiske streptococci (S. viridans) er resistente over for gentamicin og over for alle andre aminoglycosider delvist eller fuldstændigt.
Aktiviteten af ​​gentamicin eller streptomycin i kombination med benzylpenicillin er synergistisk for streptokokker gruppe A og B, Str. viridans, S. faecalis, moderat følsom eller modstandsdygtig over for gentamicin, området for udsving i den minimale inhiberende koncentration (MIC) fra 5 til 125 μg / ml.
For stammer af S. faecalis med høje niveauer af resistens over for gentamicin og andre aminoglycosider, bestemt ved produktion af aminoglycosidmodificerende enzymer (APH-3 ', APH-2', AAC-6 '), er en kombination af gentamicin med benzylpenicillin, gentamicin med ampicillin eller andre aminoglycider -lactam antibiotika viser normalt ikke synergisme. S. faecium med lave eller høje niveauer af gentamicinresistens opfører sig på samme måde som S. faecalis [1, 3, 5].
Sammenlignende antimikrobiel aktivitet af gentamicin og andre moderne aminoglycosider mod opportunistiske mikroorganismer og nogle patogene enterobakterier er vist i tabellen. 1. Følgende er funktionerne i virkningen af ​​andre aminoglycosider.

Det antimikrobielle spektrum af dette antibiotikum er kendetegnet ved nogle handlingsfunktioner: det er noget mere aktivt sammenlignet med gentamicin mod Ps. aeruginosa; resistens over for tobramycin i gentamicin-resistente stammer af Ps. aeruginosa ufuldstændig kryds. Stammer af denne mikroorganisme med et lavt niveau af resistens over for gentamicin (IPC 16-32 μg / ml) forbliver følsomme over for tobramycin, mens de på et højt niveau (MPC gentamicin mere end 128 μg / ml) er resistente over for tobramycin. Andre ikke-fermenterende gramnegative bakterier (Acinetobacter spp.) Er også lidt mere følsomme over for tobramycin end for gentamicin [6].
I forhold til stafylokokker er tobramycin karakteriseret ved komplet krydsresistens med gentamicin. Andre gram-positive cocci (Str. Pyogenes, gruppe B streptococci, Str. Pneumoniae, Str. Viridans) er i de fleste tilfælde resistente over for tobramycin.
Enterococci (Str. Faecalis, Str. Faecium) er mere resistente over for tobramycin end mod gentamicin [7].

Et træk ved virkningen af ​​dette antibiotikum sammenlignet med gentamicin er dets lidt højere aktivitet mod enterobakterier, især Proteus spp., Citrobacter, Klebsiella spp., Serratia spp., Nogle stammer af Ps. aeruginosa, Staph. aureus. Det er mindre aktivt end tobramycin mod Ps. aureginosa. Sisomycin-resistente stammer af Ps. aeruginosa i de fleste tilfælde resistent over for gentamicin, tobramycin og samtidig bevare følsomheden over for amikacin [8].

1.4. Netilmicin. N-ethylderivat af sisomycin

Spektret af virkning af netilmicin ligner gentamicin og andre repræsentanter for denne gruppe af aminoglycosider, men nogle gentamicin-resistente enterobakterier er dog fortsat følsomme over for netilmicin, især blandt Entero-, Citrobacter, Klebsiella spp., Serratia marcescens. Netilmicin-aktivitet mod Ps. aeruginosa er svagere end gentamicin, men højere end sidstnævnte i forhold til Serratia marcescens. Hyppigheden af ​​isolering af netilmicin-følsomme stammer blandt gentamicin-resistente stammer varierer meget. Gentamicin-resistente enterobakterier var i 70% af tilfældene følsomme over for amikacin og i 14% for netilmicin [9].

Tabel 2. Situationer, hvor farmakokinetisk monitorering af aminoglycosider er påkrævet [11, ændret]

Indikationer til kontrol af farmakokinetikken af ​​aminoglycosider

Mikroorganismer
	gentamicin	tobramycin	sisomycin	netilmicin	amikacin
E coli
K. pneumoniae
Enterobacter aerogenes
E. cloacae
Serratia marcescens
P. mirabilis
P. vulgaris
P.rettgeri
Morganella morganii
Providencia stuartii
Ps. aeruginosa
Salmonella spp.
Shigella spp.
Staph. aureus
Staph. epidermidis
Er almindelige	særlig
Varighed af brug er mere end 5 dage.	Kronisk nyresvigt
Usikkerhed om kliniske resultater	Kortvarig ændring i nedsat udskillelsesfunktion
Høj feber	Kronisk ambulant peritoneal dialyse
Konstitutionelle eller patologiske afvigelser (fedme, udmattelse, øgede mængder ekstracellulær væske osv.)	Prematuritet, forbrændinger, cystisk fibrose, manglende behandlingseffekt, tidlige tegn på nefrototoksicitet osv..

1.5. Amikacin. Semi-syntetisk derivat af kanamycin A

Det vigtigste træk ved amikacin er bevarelse af følsomhed over for dens virkning af de fleste gentamicin-resistente stammer af enterobakterier, Ps. aeruginosa og andre ikke-gærende gramnegative bakterier, Staph. aureus, koagulase-negative stafylokokker [10]. Det er synergistisk, ligesom andre aminoglycosider med antiseptiske penicilliner (azlocillin, piperacillin) i forhold til Ps. aerugia: 2:

II. Aminoglycosides farmakokinetik

Moderne aminoglycosider er næsten ens i farmakokinetiske egenskaber: De absorberes dårligt, når de tages oralt og topisk (højst 2% af den tagne dosis).
De bruges kun til systemiske infektioner parenteralt, intramuskulært eller intravenøst. Halveringstiden (T1 / 2) for denne gruppe antibiotika er 1,5 til 3 h. Den er godt fordelt i patientens væv og kropsvæsker; udskilles af nyrerne ved glomerulær filtrering.
I strid med udskillelsesfunktionen af ​​nyrerne ophobes i patientens krop med en stigning i halveringstiden [1, 2].
Aminoglycosides farmakokinetak er beskrevet detaljeret i eksemplet med gentamicin med de nødvendige tilføjelser til andre repræsentanter for gruppen.

Tabel 3. Farmakokinetik af aminoglycosider i normal nyrefunktion [1, 2, 5 - resumé)

Den gennemsnitlige enkeltdosis, mg / kg

Den maksimale daglige dosis, mg / kg

T_1/2, h
(med normal nyrefunktion)

Blodkoncentration, mcg / ml *

Et stof
	Amikacin
gentamicin
netilmicin
Sizomycin
tobramycin
* For at afklare introduktionsplanerne skal du bestemme værdierne for max og C min i blodet i dynamik. Blodprøver til bestemmelse af C max valgt 30 minutter efter intramuskulær injektion, 1 time efter intramuskulær injektion.

Gentamicin. Den traditionelle indgivelsesmetode er intramuskulær eller intravenøs indgivelse. Ved intramuskulær indgivelse af gentamicin i en dosis på 1,5-2 mg / kg topkoncentration (C _max ) udgjorde 3,4 μg / ml med udsving fra 2 til 5 μg / ml; ved en dosis på 5 mg / kg C-værdi _max varierede fra 10-12 μg / ml. Antibiotikum niveau 6 timer efter indgivelse (C _min (HCl) var 0,5-1 μg / ml.
Gentamicins og andre aminoglycosides farmakokinetik er dosisafhængig. En stigning i den indgivne dosis medicin ledsages af en forholdsmæssig stigning i deres blodniveauer. For aminoglycosider er variationen i farmakokinetiske parametre karakteristisk.
Med introduktionen af ​​den samme dosis kan potentielt toksiske niveauer i blodet (10-14 μg / ml) for naturlige aminoglycosider i gennemsnit påvises i 10% af patienterne, koncentrationer lavere end dem, der er nødvendige for tilstrækkelig behandling (2-3 μg / ml), især med frigivelse af moderat følsom patogener (MIC 1-2 mg / ml), påvist hos 25% af patienterne eller mere.
De mest forudsigelige niveauer af medikamenter i blodet (mindst variation) er karakteristiske for amikacin og netilmicin. Kontinuerlig farmakokinetisk overvågning er den eneste måde at optimere behandlingen på, hvilket giver dig mulighed for at korrigere afvigelser fra de gennemsnitlige farmakokinetiske parametre og udelukke dannelse af toksiske eller subterapeutiske niveauer i blodet.
Da gentamicin, som andre aminoglycosider, udskilles fra den menneskelige krop ved nyrerne ved glomerulær filtrering, udøves det største bidrag til variationen i den antibiotiske farmakokinetik ved hjælp af nyres ekskretionsfunktion (aldersrelaterede afvigelser eller på grund af patologiske ændringer). Disse og mange andre faktorer indikerer behovet for farmakokinetisk kontrol med tilstrækkelig aminoglycosidbehandling (tabel 2)..

Koncentrationen af ​​gentamicin i blodet afhænger også af hæmatokriten (på grund af penetrationen af ​​antibiotika og adsorption af dem i røde blodlegemer). Antibiotiske niveauer hos febile patienter er lavere end ved normal kropstemperatur; med høj hastighed elimineres stoffet hos stofmisbrugere, med mindre - hos gravide kvinder og andre [9]. Hos patienter med sepsis og andre alvorlige infektioner er høj dødelighed ofte et resultat af forkert dosering og utilstrækkelige antibiotiske niveauer i blodet (på grund af kortvarig nedsat udskillelse af nedsat nyrefunktion). Behandlingsregimer med gentamicin og andre aminoglycosider bør i hvert tilfælde korrigeres, så C _max varierede fra 6-8 μg / ml, C _min - 1,5-2 μg / ml (tabel 3) [12].
Under betingelser med kvantitativ bestemmelse af antibiotikasensitivitet (med fastlæggelsen af ​​værdien af ​​IPC) er det muligt at forudsige effektiviteten af ​​det valgte regime til gentamicin-terapi. Det gøres ved at etablere det optimale forhold mellem den kendte værdi af C _max (8 μg / ml med en standarddosis antibiotikum) og MIC for et isoleret patogen (2 μg / ml). Værdien af ​​dette forhold, der giver en hurtig bakteriedræbende virkning, skal være mindst 4 (Cmax / IPC). Når patogener med en MIC-værdi på 3,2 - 6,4 μg / ml isoleres, er dette forhold 8 / 3,2 - 2,5 eller 8 / 6,4-1,2, dvs. under disse betingelser kan behandling være ineffektiv. Korrektion af indikatorer ved at øge dosen af ​​gentamicin og derfor dens koncentration i blodet er umulig på grund af lægemidlets lave kemoterapeutiske indeks. Disse eksempler viser, at effektiv gentamicin-terapi kun er mulig, hvis meget følsomme patogener isoleres (MPC højst 1,6 μg / ml) [13].
Intravenøs administration. Den sædvanlige metode til intravenøs indgivelse af gentamicin er dens infusion i et opløsningsmiddelvolumen på 50-100 ml i 20-30 minutter hver 8. time. Denne indgivelsesmåde anbefales især set ud fra bedre tolerance. Hurtige intravenøse injektioner (bolus) af lægemidlet er mulige inden for 2-3 minutter.
Den farmakokinetiske profil i dette tilfælde er tæt på den, der observeres ved den intramuskulære indgivelse af et antibiotikum, men betydelige fluktuationer af C kan imidlertid detekteres._max (10-12,5 μg / ml), som holdes i 10-15 minutter, efterfulgt af et fald til 8-9 μg / ml i en time. Der er observationer af oprettelsen af ​​endnu højere "øjeblikkelige koncentrationstopper" (18-20 μg / ml) efter hurtig intravenøs indgivelse med et fald i niveauet til 5 μg / ml i 60 minutter. Den ugunstige virkning af sådanne kortvarige høje niveauer på det auditive apparat (udviklingen af ​​Menières syndrom, auditive lidelser) er indikeret, hvilket forsvinder uden konsekvenser, hvis blodkoncentrationerne hurtigt falder [14].
Fordelene ved langsom intravenøs infusion er minimal variation i maksimale blodkoncentrationer og en stærk lighed med antibiotikas farmakokinetiske kurve, når det administreres intramuskulært.
Hos børn i de første dage af livet og især for tidligt spædbørn er udskillelsen af ​​gentamicin kraftigt nedsat. T1 / 2 hos børn med en kropsvægt ved fødslen af ​​1500 g er 11,5 timer, 2000 g er 8 timer, mere end 2000 g er 5 timer. _max med intramuskulær indgivelse af et antibiotikum til børn i den første leveuge i en dosis på 1,5 mg / kg er 2,5 μg / ml, i en dosis på 4 mg / kg - 4 μg / ml.
Koncentrationen af ​​lægemidlet i blod fra børn i 4 uger i livet er lidt højere og når 4,3 μg / ml i en dosis på 2,5 mg / kg; ved en terapeutisk koncentration (0,6-1,5 μg / ml) detekteres det inden for 12 timer, med gentagne indgivelser akkumuleres det ikke. Gentamicins kinetik med dryppende intravenøs indgivelse er tæt på det, der observeres ved intramuskulær administration. Ved hurtig intravenøs administration faldt blodkoncentrationerne hurtigere, og T _1/2 forkortet til 3,5 timer sammenlignet med 6-7 timer, når det blev administreret intramuskulært til børn i samme aldersgruppe (tabel 4) [1].
Gentamicins og andre aminoglycosides farmakokinetik ændrer sig dramatisk, når nyrenes ekskretionsfunktion er nedsat: lægemidlets cirkulation i patientens krop forlænges, dets koncentration i blod og væv stiger til niveauer, der overstiger sikre niveauer. Der er adskillige måder at korrigere gentamicin-terapimetoder, der sigter mod at forlænge intervallerne mellem administration og reducere vedligeholdelsesdoser. I forbindelse med det lineære forhold mellem T _1/2 gentamicin- og serumkreatininkoncentration (Ccr), en formel til beregning af doseringsintervaller (ID) foreslås. Hos patienter med nyresvigt kan gentamicin i en enkelt dosis på 80-120 mg (for børn - 2,5 mg / kg) administreres intravenøst ​​eller intramuskulært med en midlertidig ID svarende til det dobbelte af T1 / 2-værdien ganget med ID. F.eks. Under hensyntagen til graden af ​​nyresvigt, vurderet ved serum CCr (10 mg%), er ID 10 x 4 x 2 = 80 h. Et alternativ til at forlænge intervaller mellem administrationer kan være at reducere dosis af lægemidlet med et konstant ID. Så hvis den indledende dosis af gentamicin er 1,5 - 2,5 μg / mg, beregnes den næste dosis på 12 timer ved hjælp af formlen: Estimeret dosis - Clcr x sædvanlig daglig dosis [15].
Ved at justere doserne vælges koncentrationen af ​​medikamentet i blodet, der svarer til eller lidt højere end MPC-værdien for mange følsomme aerobe gramnegative bakterier, ganske præcist. Talrige nomogrammer og beregningsformler er blevet foreslået, ved hjælp af hvilke det er muligt at bestemme doser og intervaller mellem administrationer, hvilket muliggør forudsigelse af C_max antibiotikum i niveauet 5 - 10 μg / ml og C _min - 1,5-2 mcg / ml. Imidlertid udelukker ikke alle disse fremgangsmåder behovet for farmakokinetisk monitorering ved direkte at bestemme koncentrationen af ​​lægemidlet i blodet.
Ved periodisk hæmodialyse, på grund af den gode dialysabilitet af gentamicin (50% i 6-8 timers hæmodialyse), skal niveauet af antibiotikum i blodet under denne procedure overvåges. For at opretholde terapeutiske niveauer anbefales det at indgive 1 mg / kg antibiotikum efter hver hæmodialysesession [12].
Gentamicins farmakokinetik ændrer sig i alvorlige sygdomme, såsom cystisk fibrose. Dette skyldes en betydelig stigning i distributionsvolumen og en stigning i lægemidlets plasmaclearance. Anbefalede doser af gentamicin til sådanne patienter er højere end i almindelige situationer, og behandlingen individualiseres i hvert tilfælde under kontrol af bestemmelse af koncentrationen af ​​antibiotika i blodet [16].

Gentamicin binder praktisk talt ikke til serumproteiner (0 - 25%). Bindingen af ​​gentamicin, som andre aminoglycosider, til proteiner øges med et fald i koncentrationen af ​​divalente ioner (calcium og magnesium).
Gentamicin distribueres godt i patientens væv og væsker. Koncentrationen af ​​medikamentet i pleural, synovial, pericardial, ascitisk væske er ca. 50% af det, der findes i blodserum; i peritoneal ekssudat med bakteriel peritonitis - 70% af niveauet i blodet.
Koncentrationen af ​​gentamicin i bronchial sekretion er kun 25 - 40% af den opnåede i blodet, men niveauet af lægemidlet falder langsomt.
Trænger igennem moderkagen, navlestrengen indeholder 25 - 30% af niveauet i moders blod. Det findes i fosterets væv, når det bruges til terapeutiske formål hos moderen; i vævene i nyrerne akkumuleres; koncentrationer af antibiotika i lungerne, hjertet, knoglemusklerne når terapeutiske; i vævene i nyrerne akkumuleres.
Gentamicin, som andre aminoglycosider, ophobes i vævene i nyrerne (hovedsageligt i det kortikale lag) i mængder på 40% af det samlede indhold i væv og kropsvæsker. Koncentrationen af ​​antibiotikumet i det kortikale lag kan være 100 gange eller mere højere end det, der findes i blodserum; i nyrenes cerebrale stof og papiller, er koncentrationen lavere end i cortex; lægemidlet findes i vævene i nyrerne inden for 25-30 dage efter den sidste injektion. Langvarig persistens af aminoglycosider i nyrevævet kan både være en gunstig faktor i behandlingen af ​​pyelonephritis og en ugunstig en og bidrage til manifestationer af nefrotoksicitet. Af de andre farmakokinetiske træk ved gentamicin skal dets penetration ind i hulrummet i det indre øre bemærkes. Koncentrationerne af medikamenter i perilymph og endolymfe er lavere end i blodserum, men efter ophør af injektionen findes det her i en subterapeutisk koncentration (1 mg / ml) i 15 dage eller mere [2, 3, 5].
Gentamicin udskilles fra kroppen ved glomerulær filtrering i en aktiv form. Den renale antibiotiske clearance er 60 ml / min. I løbet af de første to dage frigøres 40% af den indgivne dosis i løbet af de næste dage - 85%, hvilket kan indikere tilstedeværelsen af ​​udvendige mekanismer til udskillelse. Ved behandling med gentamicin (i en enkelt dosis på 2,5 mg / kg) er koncentrationen af ​​lægemidlet i urinen ca. 40-50 μg / ml med betydelige udsving i niveauet afhængigt af tilstanden af ​​nyrens udskillelsesfunktion. Hvis det forstyrres, stiger koncentrationen i urinen til 500 mcg / ml eller mere (hos patienter med uræmi). Med galde udskilles gentamicin og andre aminoglycosider lidt, koncentrationen af ​​medikamentet deri er 30-40% af niveauet i blodet.

Tabel 4. Anbefalede regimer til brug af aminoglycosider i normal nyrefunktion [5, 12.15 - resumé)

Antibiotikum*
	voksne, børn over 14 år	børn under 14 år
Amikacin,	0,5 g hver 8 til 12 timer (maksimalt dagligt	5 - 7,5 mg / kg hver 8. til 12 timer (maks
intramuskulært,	dosis - 1,5 g). Med introduktionen af ​​1 gang om dagen	daglig dosis - 15 mg / kg); 7,5 - 10 mg / kg
intravenøst	1 - 1,5 g efter 24 timer	efter 24 timer
gentamicin,	0,5 til 1 mg / kg hver 8. til 12 timer (maks	1 mg / kg hver 8 til 12 timer (maksimalt dagligt
intramuskulært,	daglig dosis - 5 mg / kg). Med introduktionen af ​​1 gang	dosis - 4 mg / kg)
intravenøst	pr. dag 3 - 4 mg / kg efter 24 timer
Sizomycin,	0,5 til 1 mg / kg hver 8. til 12 timer	1 mg / kg hver 8 til 12 timer (maksimalt dagligt
intramuskulært,	(maksimal daglig dosis - 4 mg / kg)	dosis - 4 mg / kg)
intravenøst
netilmicin,	0,5-1 mg / kg hver 8-12 time (maks	1 mg / kg hver 8 til 12 timer (maksimalt dagligt
intramuskulært,	daglig dosis - 5 mg / kg). Med introduktionen	dosis 5 mg / kg) efter 24 timer
intravenøst	1 gang om dagen 3-4 mg / kg efter 24 timer
tobramycin,	1 mg / kg hver 8 til 12 timer (maks	1 mg / kg hver 8 til 12 timer (maksimalt dagligt
intramuskulært,	daglig dosis - 5 mg / kg). Med introduktionen af ​​1 gang	dosis 5 - 6 mg / kg efter 24 timer
intravenøst	pr. dag 4,5 mg / kg efter 24 timer
* Den daglige dosis af aminoglycosider korrigeres for nyresvigt hos nyfødte med normal kropsvægt og for tidligt. ** Det er muligt at øge den daglige dosis til 6 - 7 mg / kg af sundhedsmæssige årsager.

III. Indikationer for brug og anbefalede behandlingsregimer

De vigtigste indikationer for anvendelse af moderne aminoglycosider er svære infektioner forårsaget hovedsageligt af gramnegative patogener (sepsis, septisk endokarditis, akut og kronisk osteomyelitis i det akutte stadium, alvorlige infektioner i huden og blødt væv, luftvejsinfektioner osv.). Aminoglycosider er indikeret og anvendes effektivt til forebyggelse og behandling af postoperative komplikationer.
Alle lægemidler i denne gruppe bruges i henhold til generelle indikationer. I de foregående 15 år før introduktionen af ​​den tredje generation af cephalosporiner og fluorokinoloner i klinisk medicin var aminoglycosider det første valg antibiotika til behandling af de vigtigste former for purulent-septiske sygdomme, de var ikke kun målrettet, men også empirisk terapi.

For tiden er der kun amikacin blandt aminoglycosider, der kan fungere som en empirisk terapi under presserende tilstande, da mere end 70% af de gram-negative og gram-positive mikroorganismestammer forbliver følsomme over for dens virkning. Udnævnelse af andre aminoglycosider til behandling af svære processer er kun mulig efter bekræftelse af følsomhed overfor gentamicin og andre nye repræsentanter for denne gruppe udskillede patogener, ellers kan det være ineffektivt.

Parenterale aminoglycosider er en af ​​de mest effektive behandlinger for sepsis, generelle former for sår- og forbrændingsinfektioner, peritonitis og postoperativ purulent komplikation hos voksne og børn. I betragtning af polymikrobiel etiologi af sårinfektion, postoperative purulente komplikationer hos voksne og børn. Under hensyntagen til polymikrobiel etiologi for sårinfektion, postoperative purulente komplikationer, den obligatoriske anaerobe-aerobe sammensætning af forbindelser med forskellige former for peritonitis og andre, er aminoglycosider ordineret i henhold til indikationer i kombination med beta-laktamer og antianerob antibiotika..
Aminoglycosider er effektive og bruges i vid udstrækning til behandling af alvorlige infektioner hos patienter med neutropeni. På trods af introduktionen af ​​cephalosopriner fra 3. og 4. generation, moderne fluorokinoloner i medicin, er de i kombination med beta-lactamer ikke ringere end de nyeste antibiotika inden for monoterapi til effektiviteten af ​​behandlingen af ​​sådanne patienter.
Tabel 5. Anbefalede behandlingsregimer med aminoglycosider til nyresvigt (voksne) [2, 3, 5 - resumé]

Interval mellem administrationer, h; kreatininclearance, ml / min

Antibiotikum, initial enkelt dosis *, mg / kg